中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）腦卒中（Stroke）是目前世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的首要原因，也是致死的第二大原因，給家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)。肥胖是增加卒中發(fā)病率的重要危險(xiǎn)因素。然而，與正常體重或偏瘦人群相比，超重或肥胖的卒中患者往往預(yù)后更好，死亡率更低。這一看似矛盾的現(xiàn)象被稱(chēng)為“肥胖悖論”。有研究認(rèn)為肥胖人群本身具有更為豐富的能量?jī)?chǔ)備，能夠抵抗腦卒中后過(guò)強(qiáng)的分解代謝過(guò)程，可能提高對(duì)疾病的耐受程度。在腦卒中病程中，激活的下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)調(diào)控糖原分解、脂肪酸氧化等多種途徑，促進(jìn)分解代謝，以應(yīng)對(duì)突如其來(lái)的應(yīng)激反應(yīng)。作為高度活躍的代謝器官，脂肪組織在卒中后動(dòng)員明顯增強(qiáng)，甘油三酯水解后生成大量游離脂肪酸，并在進(jìn)入肝臟后合成酮體以快速供能。作為機(jī)體內(nèi)最主要的酮體類(lèi)型——β羥丁酸（BHB）不僅是大腦理想的替代能量底物，更是關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、表觀(guān)遺傳修飾分子，具有抗氧化、抗炎等多種生物學(xué)效應(yīng)。那么，卒中早期的肝臟生酮是否與腦卒中的轉(zhuǎn)歸相關(guān)？
2024年4月26日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃一濃團(tuán)隊(duì)，在A(yíng)dvanced Science在線(xiàn)發(fā)表了題為“Adaptive metabolic responses facilitate blood-brain barrier repair in ischemic stroke via BHB-mediated epigenetic modification of ZO-1 expression”的研究論文。該研究首次提出腦卒中早期的脂解生酮代謝通過(guò)組蛋白β羥丁?；险{(diào)緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)，保護(hù)血腦屏障的新機(jī)制。
研究人員首先構(gòu)建了大腦中動(dòng)脈閉塞模型（MCAO）的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)MCAO小鼠的白色脂肪組織發(fā)生了明顯的脂解和棕化，并伴隨呼吸商下降，提示卒中后小鼠更傾向于使用脂肪酸作為代謝底物。通過(guò)非靶向脂質(zhì)組學(xué)和ELISA分析卒中后外周血中脂質(zhì)譜的變化情況，研究人員發(fā)現(xiàn)甘油三酯和游離脂肪酸水平顯著下降，下游代謝物BHB水平明顯增高。外源性補(bǔ)充BHB可顯著降低MCAO小鼠的死亡率、改善神經(jīng)功能評(píng)分和血腦屏障完整性；應(yīng)用脂肪酸氧化抑制劑（Etomoxir）或AAV特異性敲除肝臟中生酮關(guān)鍵酶HMGCS2的表達(dá)，抑制了卒中后脂肪酸的氧化生酮過(guò)程，導(dǎo)致外周血中BHB水平明顯下降，血腦屏障損傷加劇、小鼠死亡率增高提示腦卒中后脂肪組織的動(dòng)員促進(jìn)了BHB的大量合成，從而起到了對(duì)血腦屏障的保護(hù)作用，并進(jìn)一步改善了疾病預(yù)后。
那么，BHB是如何保護(hù)血腦屏障的？利用單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)可轉(zhuǎn)運(yùn)BHB的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）；而使用MCT1抑制劑（AZD3965）阻斷內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)BHB的攝取加劇了卒中后血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞是BHB的重要靶細(xì)胞。在分子機(jī)制層面，通過(guò)篩選檢測(cè)多個(gè)表觀(guān)遺傳修飾位點(diǎn)及ChIP實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BHB可通過(guò)上調(diào)組蛋白H3K9的羥丁?；龠M(jìn)緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)，從而保護(hù)了糖氧剝奪條件下內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能。
綜上所述，該研究闡明了BHB是介導(dǎo)脂肪發(fā)揮腦卒中后早期神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵代謝分子，通過(guò)羥丁酰化上調(diào)ZO-1維持血腦屏障穩(wěn)態(tài)及功能，顯著改善了疾病預(yù)后，提供了靶向代謝通路治療腦卒中的新思路。
中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃一濃助理研究員為論文共同通訊作者，團(tuán)隊(duì)成員博士研究生（八年制）李睿捷和博士研究生劉益麟為文章的并列第一作者。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院廖新學(xué)教授、李延兵教授，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院陸正齊教授對(duì)此項(xiàng)研究均作出了重要貢獻(xiàn)。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400426
