中大新聞網(wǎng)訊（通訊員何學(xué)敏、文思穎、唐喜香）糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病的重要微血管并發(fā)癥，也是首要致盲性眼病，全球發(fā)病率高達(dá)22.27%。目前的治療手段主要針對(duì)DR中晚期，臨床上尚無(wú)有效的藥物用于長(zhǎng)期預(yù)防和早期治療。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1 RAs）是近年來(lái)治療糖尿病的“明星”藥物，但對(duì)于DR患者應(yīng)用GLP-1 RAs這類(lèi)藥物尚存在很大爭(zhēng)議。
附屬第三醫(yī)院陳燕銘教授聯(lián)合深圳市眼科醫(yī)院張少?zèng)_課題組通過(guò)翔實(shí)數(shù)據(jù)，從臨床及模型動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等不同角度明確證實(shí)了DR患者應(yīng)用GLP-1 RAs的有效性及安全性。該研究結(jié)果近期以封面文章形式發(fā)表在國(guó)際知名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（中科院1區(qū)，IF：14.5）。
通過(guò)對(duì)2011年至2020年在附屬第三醫(yī)院住院的34011例2型糖尿病患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，相較于使用其他口服降糖藥或聯(lián)合使用胰島素，使用GLP-1 RAs能顯著降低DR發(fā)生率，為DR早期防治提供新的臨床證據(jù)。
圖1. 使用GLP-1 RAs降低2型糖尿病患者的DR發(fā)生率
研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步深入探討了GLP-1 RAs對(duì)DR血管內(nèi)皮細(xì)胞影響的具體分子機(jī)制。首先，通過(guò)生信分析和染色證實(shí)，GLP-1 RAs在視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮中富集。
圖2. GLP-1 RAs改善糖尿病視網(wǎng)膜血管卷曲度和緊密連接
為進(jìn)一步明確GLP-1 RAs對(duì)DR的影響，使用兩種GLP-1 RAs在db/db小鼠和對(duì)照組小鼠中連續(xù)腹腔給藥10周。結(jié)果顯示，兩種GLP-1 RAs均能顯著增強(qiáng)糖尿病小鼠的視神經(jīng)電生理活動(dòng)，抑制Muller細(xì)胞和astrocyte細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，增加視網(wǎng)膜厚度，并抑制視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失。通過(guò)活體眼底熒光素造影、RNA測(cè)序和免疫熒光染色證實(shí)，GLP-1 RAs確實(shí)改善血管的形態(tài)和結(jié)構(gòu)。
生信分析顯示，GLP-1 RAs改變了糖尿病小鼠線(xiàn)粒體基因富集情況。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測(cè)線(xiàn)粒體膜電位和線(xiàn)粒體完整性發(fā)現(xiàn)，GLP-1 RAs（Ex-4）顯著改善高脂引起的線(xiàn)粒體膜電位下降，并減少了線(xiàn)粒體DNA泄露到胞漿。對(duì)人視網(wǎng)膜增殖膜（FVM）和增殖性小鼠視網(wǎng)膜的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，STING主要富集在增殖性的內(nèi)皮細(xì)胞中。
圖3. GLP-1 RA通過(guò) CREB抑制糖尿病視網(wǎng)膜血管的STING通路激活
RNA測(cè)序結(jié)果顯示，STING通路被GLP-1 RAs顯著抑制；熒光染色檢測(cè)STING通路激活組分p-TBK1或STING的結(jié)果顯示，腹腔或玻璃體腔注射GLP-1 RAs均可以抑制DR血管的STING通路激活；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了GLP-1 RAs對(duì)高脂誘導(dǎo)的STING通路的抑制作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CREB可能介導(dǎo)GLP-1 RAs對(duì)STING通路的調(diào)控作用。使用CREB抑制劑（CREBi）后，GLP-1 RAs對(duì)STING通路的抑制效果被阻斷，伴隨著內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的保護(hù)作用也消失。
圖4. GLP-1 RAs改善DR視網(wǎng)膜內(nèi)皮炎癥和血管功能障礙機(jī)制示意圖
本研究率先報(bào)道了GLP-1 RAs通過(guò)抑制STING通路引起的炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮緊密連接減少滲漏，為GLP-1 RAs在糖尿病微血管性并發(fā)癥的臨床應(yīng)用，提供了安全有效的重要證據(jù)。
附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科何學(xué)敏助理研究員、文思穎博士、唐喜香副主任醫(yī)師為該論文共同第一作者，陳燕銘、石國(guó)軍及深圳市眼科醫(yī)院張少?zèng)_教授為論文共同通訊作者。該研究同時(shí)也得到附屬第三醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)部韓曉燕主任、丘秀生、梁淑珍等大力幫助。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524000911
