神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)可塑性是指當(dāng)神經(jīng)元突觸傳遞或興奮性持續(xù)改變時(shí)，細(xì)胞會(huì)代償性誘導(dǎo)突觸傳遞或興奮性向與原有變化相反的方向調(diào)整，從而使得突觸傳遞或興奮性維持在相對(duì)穩(wěn)定的水平，以保證神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路正常信息傳遞。神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)可塑性參與調(diào)控多種重要生理功能，如在覺(jué)醒-睡眠周期中，神經(jīng)元放電出現(xiàn)持續(xù)性改變，其可通過(guò)穩(wěn)態(tài)可塑性調(diào)控突觸的結(jié)構(gòu)和功能。穩(wěn)態(tài)可塑性異常也與自閉癥等神經(jīng)/精神疾病相關(guān)，穩(wěn)態(tài)可塑性在自閉癥小鼠模型中存在異常，被認(rèn)為是自閉癥產(chǎn)生的分子機(jī)制之一。
自上世紀(jì)90年代Gina Turrigiano和Eve Marder等提出穩(wěn)態(tài)可塑性概念以來(lái)，針對(duì)突觸傳遞穩(wěn)態(tài)方面的研究已取得較大進(jìn)展，但有關(guān)興奮性穩(wěn)態(tài)的研究一直未有突破。
近日，我校中山醫(yī)學(xué)院李勃興教授團(tuán)隊(duì)與紐約大學(xué)Richard W. Tsien教授團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)了興奮性穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機(jī)制。課題組使用鈉通道阻斷劑（TTX）阻斷動(dòng)作電位以模擬神經(jīng)元興奮性的長(zhǎng)期降低。在TTX撤除后，動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，神經(jīng)元興奮性代償性增加，提示神經(jīng)元出現(xiàn)了興奮性穩(wěn)態(tài)調(diào)控現(xiàn)象。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，上述興奮性穩(wěn)態(tài)調(diào)控是由于Nova-2介導(dǎo)的鉀通道（BK通道）mRNA選擇性剪切降低所致。
圖1. 調(diào)控神經(jīng)元興奮性穩(wěn)態(tài)的信號(hào)通路示意圖
值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間TTX處理神經(jīng)元時(shí)，雖然神經(jīng)元胞體不會(huì)產(chǎn)生動(dòng)作電位，但是神經(jīng)元突觸卻產(chǎn)生了明顯去極化，足以激活突觸部位的L-型鈣通道。后者通過(guò)其下游的鈣調(diào)蛋白激酶（βCaMKK和CaMKIV）將信息傳遞入細(xì)胞核，引起Nova-2磷酸化并向核外遷移，導(dǎo)致其介導(dǎo)的BK通道m(xù)RNA選擇性剪切下降（圖1）。
圖2. 穩(wěn)態(tài)反饋環(huán)路
上述研究為近30年前提出的“穩(wěn)態(tài)反饋環(huán)路”假說(shuō)提供了完整證據(jù)（圖2）。考慮到該信號(hào)通路中多個(gè)分子（AMPA受體、L-型鈣通道、鈣調(diào)蛋白激酶家族、Nova-2、BK通道）與自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)/精神疾病密切相關(guān)，提示該通路的異常可能是上述疾病發(fā)生的重要機(jī)制。
上述創(chuàng)新性工作最近被Cell雜志接受并已在線(xiàn)發(fā)表“Neuronal inactivity co-opts LTP machinery to drive potassium channel splicing and homeostatic spike widening”，中山醫(yī)學(xué)院李勃興教授和紐約大學(xué)Richard W. Tsien教授為共同通訊作者，中山醫(yī)學(xué)院黃瀲滟教授、孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院助理研究員羅爭(zhēng)意博士、2018級(jí)博士研究生魏川川同學(xué)和2018級(jí)碩士研究生游思坤同學(xué)對(duì)該研究具有重要貢獻(xiàn)。該研究得到國(guó)家及廣東省多項(xiàng)科研經(jīng)費(fèi)資助。
