近日，我校附屬第三醫(yī)院肝病實(shí)驗(yàn)室主任黃月華教授和附屬腫瘤防治中心陳敏山教授團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志Theranostics（2018 IF：8.063）上發(fā)表論文，揭示了鈣周期素結(jié)合蛋白CACYBP促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的新機(jī)制，該研究為肝癌新型診療靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)提供了新思路。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界范圍內(nèi)每年約有80萬(wàn)人死于肝癌。我國(guó)是“肝癌大國(guó)”，肝癌發(fā)病率和死亡率更是占全球一半以上。目前由于缺乏有效的早期篩查手段和治療方式，肝癌病人的5年生存率仍然很低。因此，探索新的肝癌發(fā)生進(jìn)展機(jī)制，對(duì)于研發(fā)新型肝癌診療手段有著重要意義。
鈣周期素結(jié)合蛋白CACYBP（Calcyclin binding protein）作為銜接蛋白，通過(guò)結(jié)合不同的蛋白底物，廣泛參與對(duì)細(xì)胞增殖、分化、骨架重排、底物泛素化修飾等多種細(xì)胞進(jìn)程的調(diào)控。根據(jù)以往報(bào)道，CACYBP在多種腫瘤組織中高表達(dá)，例如腸癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌等，并且能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。但是CACYBP在肝癌中的作用未見(jiàn)報(bào)道。
在肝癌細(xì)胞中，高表達(dá)的CACYBP通過(guò)調(diào)控P27Kip1的細(xì)胞定位，促進(jìn)細(xì)胞周期，從而加速肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖
能力；但在正常肝上皮細(xì)胞中，RNF41作為CACYBP上游特異的E3泛素連接酶對(duì)這一過(guò)程具有抑制作用。
在該研究中，研究人員運(yùn)用生物信息學(xué)分析疊加肝癌隊(duì)列標(biāo)本驗(yàn)證證實(shí)CACYBP在肝癌組織中高表達(dá)，且高表達(dá)CACYBP的肝癌病人總生存時(shí)間及無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間更短，預(yù)后更差；而通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及小鼠模型發(fā)現(xiàn)缺失CACYBP的肝癌細(xì)胞株在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)增殖能力顯著減弱。為了研究CACYBP調(diào)控肝癌生長(zhǎng)的分子機(jī)制，研究人員利用串聯(lián)親和純化連用質(zhì)譜技術(shù)，首次鑒定出環(huán)指蛋白41（RNF41）與CACYBP相互作用，并通過(guò)泛素化實(shí)驗(yàn)及放線(xiàn)菌酮追蹤檢測(cè)證實(shí)RNF41為CACYBP上游特異的E3泛素連接酶，在肝癌細(xì)胞中促進(jìn)CACYBP的降解，且兩者在肝癌組織中的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CACYBP促進(jìn)Ser10磷酸化使P27Kip1存留在胞漿中，從而加速細(xì)胞周期，促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，而RNF41對(duì)這一過(guò)程具有抑制作用。
該研究結(jié)合生物信息學(xué)分析、肝癌隊(duì)列標(biāo)本、細(xì)胞功能及分子機(jī)制驗(yàn)證，一方面揭示了CACYBP促進(jìn)肝癌生長(zhǎng)增殖的上下游分子機(jī)制，另一方面為開(kāi)發(fā)新型肝癌診療靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。
附屬第三醫(yī)院肝病實(shí)驗(yàn)室助理研究員練一帆博士、博士后黃彥霖博士及腫瘤防治中心張耀軍副教授為論文的第一作者，黃月華教授和陳敏山教授為論文通訊作者。課題受到國(guó)家自然科學(xué)基金（81872006）及廣東省自然科學(xué)基金（2018A030313592）等項(xiàng)目的資助。
