近期，我校腫瘤防治中心高嵩教授課題組首次報(bào)道了線(xiàn)粒體融合蛋白MFN2的晶體結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上探索了MFN2介導(dǎo)線(xiàn)粒體外膜融合的機(jī)制，并提出了MFN2突變導(dǎo)致相關(guān)疾病發(fā)生的分子模型。這一研究成果不僅拓展了人類(lèi)對(duì)線(xiàn)粒體融合機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也對(duì)相關(guān)疾病的分子診斷、預(yù)后、以及個(gè)體化治療手段的開(kāi)發(fā)具有積極意義。該研究成果以題為“Structural insights of human mitofusin-2 into mitochondrial fusion and CMT2A onset”的文章在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上。
線(xiàn)粒體是真核細(xì)胞重要的雙層膜細(xì)胞器。為了適應(yīng)不同環(huán)境，絕大多數(shù)細(xì)胞的線(xiàn)粒體不斷進(jìn)行著融合和分裂的動(dòng)態(tài)平衡。線(xiàn)粒體融合的失調(diào)與一系列人類(lèi)疾病的發(fā)生相關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病，糖尿病、腫瘤等等。線(xiàn)粒體外膜融合主要由dynamin家族的GTP酶MFN1和MFN2介導(dǎo)。兩種蛋白的具有結(jié)構(gòu)和功能上的相似性，但亦存在一些顯著的差別。此外，二者的協(xié)同作用對(duì)于線(xiàn)粒體外膜的融合也至關(guān)重要。
此前，腫瘤防治中心高嵩教授課題組發(fā)現(xiàn)了MFN1的結(jié)構(gòu)，初步探究了線(xiàn)粒體外膜融合的機(jī)制（Cao et al. Nature 2017）。然而，MFN2在線(xiàn)粒體融合過(guò)程中的特殊機(jī)制，及其與MFN1的協(xié)同作用和MFN2突變導(dǎo)致疾病發(fā)生的分子機(jī)制尚不明確。
MFN2介導(dǎo)線(xiàn)粒體栓連的分子基礎(chǔ)及其突變導(dǎo)致CMT2A疾病發(fā)病機(jī)制
為了解答這些問(wèn)題，高嵩教授課題組進(jìn)對(duì)MFN2介導(dǎo)線(xiàn)粒體融合的具體機(jī)制進(jìn)行了深入探究。經(jīng)過(guò)不斷嘗試，團(tuán)隊(duì)成功解出了人類(lèi)MFN2片段在不同GTP水解狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，MFN2在催化水解GTP的過(guò)程中形成緊密的二聚體，即使在水解過(guò)程完成后仍不解離。MFN2的這種特性與催化后GTP水解后迅速解離的MFN1二聚體具有極大差別，因而MFN2比MFN1具有更強(qiáng)的膜栓連能力。有意思的是，MFN2和MFN1的這種差別很大程度上是由一個(gè)單氨基酸的差異決定的。此外，該研究還表明MFN2和MFN1可以通過(guò)GTP酶結(jié)構(gòu)域形成異源二聚體，并且其形成效率不低于MFN1或MFN2的同源二聚體，提示這種異源二聚體可能在線(xiàn)粒體融合過(guò)程中發(fā)揮重要功能。MFN2的突變與一種目前尚無(wú)法治愈的遺傳退行性疾病——IIA型進(jìn)行性腓骨肌萎縮癥（CMT2A）——的發(fā)生密切相關(guān)。根據(jù)MFN2的上述特性，高嵩教授課題組進(jìn)一步檢測(cè)了MFN2致病突變對(duì)其生化功能的影響，探討了MFN2突變導(dǎo)致CMT2A發(fā)生的機(jī)制。
該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。
