最近10年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的臨床試驗(yàn)如雨后春筍般在全世界廣泛開(kāi)展，產(chǎn)生了大量的高質(zhì)量證據(jù)。基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的多種治療模式，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥、不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)合使用、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤療效，為攻克癌癥帶來(lái)了曙光。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和/或免疫細(xì)胞表面的具有負(fù)性調(diào)控作用的蛋白小分子（如PD-1, PD-L1, CTLA-4），解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，從而激活自身免疫產(chǎn)生獨(dú)特的抗腫瘤的療效。針對(duì)以上負(fù)性調(diào)控分子，多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物被成功研制，如抗PD-1的O藥（nivolumab）、K藥（pembrolizumab），抗PD-L1的T藥（atezolizumab），抗CTLA-4的Y藥（ipilimumab）。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑在研制和上市方面均得到加速批準(zhǔn)，并能快速應(yīng)用到臨床實(shí)踐中惠及廣大腫瘤患者。然而，在得到鼓舞的同時(shí)我們不得不考慮一個(gè)令人擔(dān)憂(yōu)的問(wèn)題：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性研究的進(jìn)展相對(duì)落后，在缺乏足夠安全性證據(jù)的情況下使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)為患者帶來(lái)療效的同時(shí)也帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。因此，系統(tǒng)地、全面地、深入地探究不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性譜特征、毒性事件發(fā)生率、以及安全性排名迫在眉睫。
11月8日，我校腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)最新的一項(xiàng)腫瘤免疫研究結(jié)果在國(guó)際著名四大醫(yī)學(xué)綜合期刊之一的The BMJ雜志（2018年影響因子23.26）上在線(xiàn)發(fā)表。
該項(xiàng)大型網(wǎng)狀薈萃分析研究共納入了36項(xiàng)（共15,370人）采用頭對(duì)頭比較設(shè)計(jì)的II/III期臨床試驗(yàn)，比較了不同類(lèi)型、不同藥物、不同劑量的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在安全性方面的優(yōu)劣，詳細(xì)繪制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“毒性與安全性排行榜”。該研究有助于臨床醫(yī)生深入了解不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的毒性特征，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致毒性的預(yù)防、早期識(shí)別及干預(yù)提供可靠的依據(jù)。
馬駿教授團(tuán)隊(duì)從6個(gè)層面詳細(xì)地進(jìn)行了探索。一是“劑量層面”，探究相同免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的不同劑量對(duì)安全性的影響；二是“類(lèi)別層面”，探究同一種類(lèi)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不同藥品類(lèi)別以及不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法對(duì)安全性的影響；三是“嚴(yán)重程度層面”，探究不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑在“所有等級(jí)毒性”和“嚴(yán)重毒性（3-4級(jí)毒性）”發(fā)生方面的差異；四是“詳細(xì)程度層面”，探究不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑在具體的毒性事件（如肺炎、肝損害、甲低等等）上的安全性差異；五是“腫瘤層面”，探究免疫檢查點(diǎn)抑制劑在不同瘤種（肺癌、黑色素瘤）中所致毒性的差異；六是“數(shù)據(jù)層面”，嚴(yán)格篩選頭對(duì)頭設(shè)計(jì)的II/III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，再利用高質(zhì)量的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)和單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。
根據(jù)研究結(jié)果，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在“所有等級(jí)毒性”和“3-4級(jí)毒性”方面的安全性排序由高到低均為：阿特朱單抗、納武單抗、帕姆單抗、伊匹單抗、tremelimumab。具體而言，相較于傳統(tǒng)治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟和肺。單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑（除tremelimumab外）相較于免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)用或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)治療具有更高的安全性。
毒性譜方面：tremelimumab 的毒性譜最廣最嚴(yán)重，或可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件；阿特朱單抗雖然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)；帕姆單抗主要導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛、肺炎、肝臟毒性；伊匹單抗所致毒性主要體現(xiàn)在皮膚瘙癢、結(jié)腸炎、腎臟毒性納武單抗的毒性譜最窄最溫和，而致甲亢和甲低風(fēng)險(xiǎn)稍高。
綜合證據(jù)發(fā)現(xiàn)：納武單抗在安全性方面——尤其對(duì)于肺癌患者——是最佳的選擇。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)：同一免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物藥物的不同給藥劑量在其所致毒性方面一般沒(méi)有顯著差異，但伊匹單抗10 mg/kg/3 wk的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于3 mg/kg/3 wk。
該研究是馬駿教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要研究，其內(nèi)容詳實(shí)，完成度高、方法學(xué)扎實(shí)，研究結(jié)果得到了香港、臺(tái)灣、法國(guó)、美國(guó)的多位知名統(tǒng)計(jì)學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)專(zhuān)家的認(rèn)可，為臨床合理使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
