藥學(xué)院黃民教授、畢惠嫦教授團(tuán)隊(duì)在肝臟學(xué)著名期刊Hepatology（IF=14.079）上發(fā)表題為“Pregnane X receptor regulates liver size and liver cell fate via yes-associated protein activation”的研究論文（Hepatology. 2018 Jul 26. doi: 10.1002/hep.30131. PMID:30048004），新發(fā)現(xiàn)孕烷X受體（Pregnane X receptor，PXR）通過(guò)激活yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein, YAP）信號(hào)通路調(diào)控肝臟增大與肝再生的新作用與新機(jī)制。
PXR通過(guò)YAP信號(hào)通路調(diào)控肝臟及肝臟細(xì)胞的新作用與新機(jī)制
肝臟是機(jī)體最重要的代謝和解毒器官，在機(jī)體內(nèi)源及外源物質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。肝臟應(yīng)對(duì)生理和病理刺激時(shí)保持穩(wěn)定的大小且具有強(qiáng)大的修復(fù)與再生能力。PXR是目前代謝領(lǐng)域最為重要的核受體，在內(nèi)外源物代謝及機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用并產(chǎn)生重要的生理與病理影響。前期研究發(fā)現(xiàn)PXR激活后可致肝增大并促進(jìn)肝再生，但是PXR激活后通過(guò)何種信號(hào)機(jī)制促進(jìn)肝增大、肝增大與再生過(guò)程中肝臟細(xì)胞如何變化等均不清楚。該研究在Pxr基因敲除小鼠、hPXR轉(zhuǎn)基因小鼠、小鼠部分肝切除等動(dòng)物模型上確證PXR及其激動(dòng)劑對(duì)肝臟增大及再生的作用；并運(yùn)用AAV-Tbg-cre，Rosa26EYFP小鼠和Sox9-CreERT, Rosa26EYFP 小鼠及各種細(xì)胞免疫染色和標(biāo)記方法，揭示PXR肝增大與促再生作用所涉及的肝臟細(xì)胞類(lèi)型與變化。同時(shí)，應(yīng)用免疫共沉淀和共定位等方法證明PXR與YAP的蛋白相互作用及調(diào)控，并在A(yíng)AV Yap shRNA小鼠等動(dòng)物模型上確證PXR促進(jìn)肝增大是YAP依賴(lài)性的，從而明確YAP在PXR所致肝增大中所起的關(guān)鍵作用。該研究證實(shí)了激活PXR可以影響YAP及下游靶基因表達(dá)，可與YAP共激活入核，導(dǎo)致肝細(xì)胞和肝臟增大，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖、促進(jìn)hybrid hepatocyte （HybHP）生成與增殖的作用，首次揭示PXR通過(guò)YAP信號(hào)通路促進(jìn)肝增大與再生的新作用與新機(jī)制，為PXR調(diào)控肝臟大小及肝臟細(xì)胞的作用提供新觀(guān)點(diǎn)與新數(shù)據(jù)，為PXR作為肝再生潛在靶點(diǎn)提供科學(xué)證據(jù)。
Hepatology雜志還發(fā)表了題為“Is this the time to reconsider the names for xenobiotic nuclear receptors?”的評(píng)論（Editorial）對(duì)文章作了重點(diǎn)推介，充分肯定了該研究在PXR促進(jìn)肝增大與再生新功能及與YAP相互作用方面的創(chuàng)新性與重要意義，同時(shí)對(duì)核受體與YAP信號(hào)通路研究提出展望（Hepatology. 2018 Aug 16. doi: 10.1002/hep.30218. PMID:30113075），評(píng)論鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30218
上述研究工作獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、優(yōu)青及面上項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)等多項(xiàng)基金的資助。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院高斌教授、馮德春博士、Frank J Gonzalez教授、匹茲堡大學(xué)馬小超教授、哈佛大學(xué)Yingzi Yang教授對(duì)工作的開(kāi)展給予了重要的指導(dǎo)、支持和幫助。
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/hep.30131
