3月21日，我校附屬腫瘤醫(yī)院高嵩研究員課題組和生科院謝偉教授課題組合作報(bào)道了Schlafen（SLFN）蛋白家族被發(fā)現(xiàn)20年以來(lái)的第一個(gè)晶體結(jié)構(gòu)，證實(shí)SLFN是一個(gè)新型的核酸內(nèi)切酶家族，通過(guò)破壞蛋白翻譯機(jī)器調(diào)控真核生物的翻譯進(jìn)程，能夠有效控制HIV病毒的復(fù)制和包裝。課題組人員還提出了對(duì)真核生物在應(yīng)激狀態(tài)下翻譯調(diào)控機(jī)制的見(jiàn)解，并進(jìn)一步闡明了SLFN家族可能的抗腫瘤機(jī)制，為SLFN的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。該研究發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上，高嵩研究員和謝偉教授為論文的共同通訊作者，我校腫瘤防治中心2013級(jí)直博生楊金玉和生科院2015級(jí)博士生鄧翔宇為論文的共同第一作者。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院、南方科技大學(xué)、德國(guó)馬科斯?德?tīng)柌紖慰朔肿俞t(yī)學(xué)中心等國(guó)內(nèi)外研究單位參與了該項(xiàng)研究。
細(xì)胞在受到外界不良環(huán)境刺激（包括饑餓、氧化壓力、腫瘤脅迫和病毒感染等）時(shí)，通過(guò)酶切細(xì)胞內(nèi)的tRNA/rRNA調(diào)控翻譯過(guò)程來(lái)控制細(xì)胞代謝是保守又高效的關(guān)鍵策略，可以幫助細(xì)胞快速釋放壓力以渡過(guò)難關(guān)。病毒和腫瘤往往是細(xì)胞最難以招架的刺激性因素，對(duì)人類(lèi)的健康造成嚴(yán)重威脅。然而，在包括人類(lèi)在內(nèi)的高等真核生物中，參與應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵tRNA/rRNA降解酶仍有待確定。作為干擾素誘導(dǎo)表達(dá)基因，SLFN參與多種重要的生命活動(dòng)過(guò)程，如：細(xì)胞分化、免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)、腫瘤控制和病毒抑制等。然而，SLFN家族成員的詳細(xì)結(jié)構(gòu)特征和功能機(jī)制仍不明確，大大限制了其臨床應(yīng)用。
SLFN13-N的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制模型
SLFN是一個(gè)功能多樣的多成員蛋白家族，所有成員均含有一個(gè)保守且獨(dú)特的N端結(jié)構(gòu)域，與其它已知蛋白的序列相似性有限，SLFN13是SLFN家族的成員之一。課題組解析了SLFN13的N端結(jié)構(gòu)域（SLFN13-N）的三維晶體結(jié)構(gòu)，揭示了其獨(dú)特的U型枕樣的類(lèi)二聚體折疊，可分為N端部分（N-lobe），C端部分（C-lobe）和中間連橋部分（bridge domain，BD）。SLFN13-N的U型凹槽可以識(shí)別tRNA/rRNA分子堿基配對(duì)的RNA結(jié)構(gòu)，由三個(gè)酸性氨基酸組成的催化三聯(lián)體執(zhí)行酶切。體外酶切實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SLFN13可以在tRNA的3’端酶切11 nt，即tRNA 3’接收臂的末端，這是真核生物中第一個(gè)被鑒定可以在該位置酶切的核酸內(nèi)切酶。過(guò)表達(dá)后細(xì)胞質(zhì)定位的SLFN13可以酶切細(xì)胞內(nèi)的成熟的tRNA和rRNA，破壞蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器，進(jìn)而抑制細(xì)胞中的蛋白合成，降低細(xì)胞代謝水平。SLFN13還展現(xiàn)了酶活依賴(lài)的多階段多層次的高效HIV病毒監(jiān)管方式。因此，課題組將SLFN13命名為RNA酶S13。同時(shí)，研究人員提出了對(duì)真核生物翻譯機(jī)制調(diào)控的見(jiàn)解，認(rèn)為SLFN對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制很可能是通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)蛋白翻譯機(jī)器或調(diào)控其它關(guān)鍵核酸底物的活性進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞代謝水平來(lái)實(shí)現(xiàn)。
這項(xiàng)研究成果為SLFN家族的后續(xù)研究和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，并為開(kāi)發(fā)相關(guān)的病毒抑制手段和腫瘤防治策略提供了新思路。
