近年來(lái)，針對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究獲得重大突破，使整個(gè)腫瘤領(lǐng)域研究從原來(lái)集中關(guān)注癌細(xì)胞的生物學(xué)特性拓展到腫瘤微環(huán)境中多種間質(zhì)細(xì)胞及胞外基質(zhì)，腫瘤微環(huán)境在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中所起的重要調(diào)控作用逐步被揭示，而成纖維細(xì)胞作為腫瘤間質(zhì)中數(shù)量最豐富的固有細(xì)胞成分也成為了研究熱點(diǎn)之一。早期研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，提示其可能是良好的治療靶點(diǎn)，但近期的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)成纖維細(xì)胞的治療反而加速癌癥病人的病情發(fā)展。因此，既往研究提示腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞具有高度的異質(zhì)性。但與其他炎癥細(xì)胞不同，成纖維細(xì)胞缺乏有效分群的表面標(biāo)記物。如何分選和特異靶向不同成纖維細(xì)胞亞群成為目前腫瘤微環(huán)境研究領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)問(wèn)題。
1月25日，我校孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授團(tuán)隊(duì)在Cell雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness”的研究論文。該研究率先運(yùn)用細(xì)胞膜蛋白CD10和GPR77為化療耐受相關(guān)的成纖維細(xì)胞亞群貼上“身份標(biāo)簽”。
既往關(guān)于成纖維細(xì)胞數(shù)目和病人預(yù)后的報(bào)道相互矛盾，提示既往的臨床模型難以研究腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性。該研究率先采用術(shù)前化療作為研究腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的臨床模型。發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的術(shù)前穿刺標(biāo)本中，成纖維細(xì)胞數(shù)目與日后的術(shù)前化療敏感性無(wú)關(guān)。但是，經(jīng)過(guò)術(shù)前化療后，耐藥標(biāo)本的成纖維細(xì)胞數(shù)目明顯高于敏感標(biāo)本。同時(shí)，耐藥標(biāo)本分離的成纖維細(xì)胞能誘導(dǎo)共培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞耐藥，而敏感標(biāo)本分離的成纖維細(xì)胞則不能。通過(guò)對(duì)比耐藥和敏感標(biāo)本成纖維細(xì)胞的表達(dá)譜，該研究利用 CD10、GPR77這兩個(gè)差異表達(dá)的膜蛋白，鑒定出一個(gè)CD10+GPR77+成纖維細(xì)胞亞群。并發(fā)現(xiàn)這類(lèi)型的成纖維細(xì)胞數(shù)目與乳腺癌及肺癌病人的預(yù)后和化療敏感性相關(guān)。該研究首次通過(guò)臨床標(biāo)本高通量篩選發(fā)現(xiàn)的膜蛋白鑒定成纖維細(xì)胞亞群。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：CD10+GPR77+成纖維細(xì)胞亞群通過(guò)IL-6，IL-8維持腫瘤干細(xì)胞干性，從而導(dǎo)致腫瘤化療耐藥。IL-6，IL-8的分泌由持續(xù)激活的NF-kB信號(hào)調(diào)控。有趣的是，在這群細(xì)胞中NF-kB的持續(xù)激活不依賴(lài)IkB的降解。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的C5a作用于其受體GPR77，使下游RSK-1磷酸化，進(jìn)而介導(dǎo)了非IKK依賴(lài)的p65 Ser536磷酸化。而該位點(diǎn)的磷酸化是p300介導(dǎo)的p65 lys310乙酰化的基礎(chǔ)。p65乙?；瘜?dǎo)致p65持續(xù)滯留在細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致了NF-kB信號(hào)的持續(xù)激活。該研究首次闡述了補(bǔ)體分子對(duì)炎癥轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄后修飾的調(diào)控作用。
GPR77之前在成纖維細(xì)胞中的作用沒(méi)有報(bào)道，那么靶向GPR77是否具有治療價(jià)值？為了最大程度地模擬病人的腫瘤微環(huán)境，研究者采用了病人來(lái)源異質(zhì)瘤（PDX）的動(dòng)物模型。將富含CD10+GPR77+ 成纖維細(xì)胞的人腫瘤標(biāo)本移植到小鼠脂肪墊，進(jìn)而使用GPR77的阻斷抗體進(jìn)行治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向GPR77減少腫瘤干細(xì)胞的數(shù)目和增強(qiáng)腫瘤化療敏感性。因此，該研究為靶向腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的治療提供新思路。
注：蘇士成副研究員、陳嘉寧技師和姚和瑞教授為本文共同第一作者，宋爾衛(wèi)教授是通訊作者，中山大學(xué)是唯一作者單位。工作獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委和單位的支持。
