中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙現(xiàn)廷、鄭敏珊）2023年1月12日，中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮、張曉實(shí)、潘志忠教授領(lǐng)銜的多中心團(tuán)隊(duì)在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）官方雜志Journal of the National Comprehensive Cancer Network 在線(xiàn)發(fā)表了題為“新輔助免疫治療為局限性錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）結(jié)直腸癌帶來(lái)顯著療效和低復(fù)發(fā)率”的文章，在國(guó)際上首次報(bào)道了局部晚期結(jié)直腸癌新輔助免疫治療的長(zhǎng)期療效。
研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定局部晚期結(jié)直腸癌通過(guò)PD-1抗體免疫治療后，不僅能否獲得顯著的近期療效（60%的病理完全緩解），而且也顯著提高了遠(yuǎn)期生存，同時(shí)更好地保全了器官功能，近1/4患者達(dá)到腫瘤完全緩解而避免手術(shù)。這是迄今為止國(guó)際上關(guān)于結(jié)直腸癌新輔助免疫治療領(lǐng)域樣本量最大的研究，也是該領(lǐng)域第一項(xiàng)新輔助免疫治療長(zhǎng)期療效的報(bào)道。
該研究得到了雜志主編和國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可，被選為期刊的主題文章（Subject of the issue），雜志對(duì)主要研究者丁培榮教授進(jìn)行了專(zhuān)訪(fǎng)。MDlinx.com, healthcare-in-europe.com, linkedin.com等十余家國(guó)外媒體也同步跟進(jìn)報(bào)道。
NCCN結(jié)腸、直腸和肛管癌指南專(zhuān)家組成員、威斯康辛大學(xué)卡本癌癥中心Dustin A. Deming教授評(píng)論，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能獲得顯著的治療反應(yīng)，而且毒性有限。如何利用這些結(jié)果以及其他已完成和正在進(jìn)行的研究，將抗PD-1治療納入局部晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，是一件令人振奮的事情。
錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌是一種特殊類(lèi)型的腸癌，約占總體的10-15%。目前在這一類(lèi)型的晚期腸癌中，PD-1抗體已成為標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療藥物。但對(duì)于局限期腫瘤，因其具有膨脹性生長(zhǎng)的特性，臨床上常表現(xiàn)為腫瘤巨大和侵犯周?chē)K器等特點(diǎn)。能否通過(guò)新輔助治療縮小腫瘤、提高R0切除率以改善生存，一直是臨床熱切關(guān)注的問(wèn)題。
國(guó)際上有小樣本研究探索新輔助PD-1抗體治療在這類(lèi)腸癌中的短期療效，結(jié)果顯示有效率高達(dá)90%以上，超過(guò)60%達(dá)到病理完全緩解。但這些研究病例較少，且缺乏長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。新輔助免疫治療的長(zhǎng)期生存和安全性問(wèn)題仍有待更大樣本研究和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果的支持。
研究團(tuán)隊(duì)在前期結(jié)直腸癌免疫治療研究基礎(chǔ)上，聯(lián)合云南省腫瘤醫(yī)院李云峰教授及張旋博士、中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院肖健及曹泰源教授，共同開(kāi)展了以PD-1抗體免疫治療作為錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌新輔助治療手段的多中心真實(shí)世界隊(duì)列研究。
研究納入了來(lái)自國(guó)內(nèi)三家中心73名接受PD-1抗體新輔助免疫治療的結(jié)直腸癌患者。結(jié)果顯示，84.9%的患者獲得客觀(guān)緩解，其中23.3%為臨床完全緩解采取觀(guān)察等待策略。即便對(duì)于局部分期較晚的患者，客觀(guān)緩解率也達(dá)到了84%。在接受手術(shù)的患者中，有近60%的患者獲得病理完全緩解。平均隨訪(fǎng)了17.2個(gè)月后，中位無(wú)病生存期（DFS）和中位總生存期（OS）均未達(dá)到。在接受手術(shù)和達(dá)到完全緩解的患者中，2年腫瘤特異性無(wú)病生存率和總生存率均為100%。
新輔助PD-1抗體治療的治療療效
接受腫瘤切除手術(shù)或達(dá)到CR的患者的DFS和OS
該研究與2022年9月ESMO報(bào)道的NICHE-2初步研究結(jié)果基本一致，均顯示PD-1抗體對(duì)于非轉(zhuǎn)移性錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌的顯著療效。但與NICHE-2研究不同的是，本研究中80%的患者僅僅使用PD-1抗體單藥，而沒(méi)有聯(lián)合抗CTLA-4抗體，提示對(duì)于這類(lèi)患者，PD-1抗體單藥治療或已足夠達(dá)到理想療效。不僅如此，這項(xiàng)研究首次報(bào)道了新輔助免疫治療的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。
研究結(jié)果顯示，新輔助免疫治療后，接受腫瘤切除的患者以及達(dá)到影像學(xué)完全緩解而接受觀(guān)察的患者中，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而在以傳統(tǒng)化療藥物作為新輔助方案的FOXTROT研究中，局部晚期錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌無(wú)論直接手術(shù)或接受新輔助化療，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率均達(dá)15%。因此，新輔助免疫治療不僅可以降低腫瘤分期，而且可以降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，改善長(zhǎng)期生存。
中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮教授是論文通訊作者，結(jié)直腸科潘志忠教授、生物治療中心張曉實(shí)教授等是共同通訊作者，結(jié)直腸科肖斌毅博士是第一作者。
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