中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張藝林）剛地弓形蟲(chóng)（Toxoplasma gondii，簡(jiǎn)稱(chēng)弓形蟲(chóng)）是一種嚴(yán)格的細(xì)胞內(nèi)寄生原蟲(chóng)，估計(jì)全球約有30%-50%人口受其感染，而由弓形蟲(chóng)感染所引起的弓形蟲(chóng)病已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。弓形蟲(chóng)感染可導(dǎo)致多器官損傷，其中肺部是弓形蟲(chóng)感染時(shí)最常累及的器官之一。肺弓形蟲(chóng)病患者在幼兒、合并肺結(jié)核及免疫力低下的老年人群體中易形成急、慢性感染，在器官移植、合并艾滋病的患者中可造成致命性機(jī)會(huì)性感染，表現(xiàn)為弓形蟲(chóng)性肺炎。弓形蟲(chóng)性肺炎臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，且病程發(fā)展快，病死率高。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院倫照榮教授曾與英國(guó)學(xué)者合作，發(fā)現(xiàn)在檢查的72個(gè)英國(guó)曼徹斯特醫(yī)院收治的肺癌患者中，弓形蟲(chóng)感染率達(dá)100%，提示了弓形蟲(chóng)病治療的重要性。目前，弓形蟲(chóng)病的臨床治療策略主要為乙胺嘧啶與磺胺嘧啶聯(lián)用，可通過(guò)抑制弓形蟲(chóng)DNA合成來(lái)阻斷其復(fù)制。然而，此類(lèi)療法起效時(shí)間較長(zhǎng)，且無(wú)法有效緩解弓形蟲(chóng)感染所引起的肺炎癥狀。因此，仍需深入探究弓形蟲(chóng)性肺炎發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理，挖掘新的抗炎療法。
日前，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周文良教授團(tuán)隊(duì)與倫照榮教授合作在弓形蟲(chóng)性肺炎發(fā)病機(jī)制及治療策略方面取得新的重要進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)利用電生理學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，深入闡明了弓形蟲(chóng)感染通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氯離子異常積累引起肺部炎癥遷延不愈的病理新機(jī)制，并進(jìn)一步篩選出有效緩解弓形蟲(chóng)性肺炎的天然產(chǎn)物。
該研究以氣道上皮細(xì)胞株與原代培養(yǎng)的人氣道上皮細(xì)胞為體外研究模型，結(jié)合弓形蟲(chóng)感染的在體小鼠肺炎模型，發(fā)現(xiàn)弓形蟲(chóng)在侵襲細(xì)胞的過(guò)程中，可通過(guò)分泌多種半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases）引起表達(dá)于氣道上皮細(xì)胞膜上的氯離子通道——囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）降解，進(jìn)而抑制跨上皮氯離子分泌并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氯離子異常積累。值得注意的是，弓形蟲(chóng)感染還可以通過(guò)激活氯離子敏感的血清糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1（serum glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）信號(hào)通路，觸發(fā)NF-κB依賴(lài)的磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）-cAMP-CFTR-氯離子-SGK1正反饋循環(huán)，導(dǎo)致肺部炎癥遷延不愈。此外，該研究還進(jìn)一步探索了抗弓形蟲(chóng)性肺炎的新型治療策略，發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物大蒜素可通過(guò)激活CFTR抑制細(xì)胞內(nèi)氯離子積累與持續(xù)性炎癥反應(yīng)。在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，霧化吸入大蒜素可有效緩解弓形蟲(chóng)感染模型小鼠的肺炎癥狀，提示了大蒜素用于治療弓形蟲(chóng)性肺炎的良好應(yīng)用前景。
圖1 弓形蟲(chóng)性肺炎發(fā)病及大蒜素抗炎治療的機(jī)制示意圖
在2015年發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS的論文中，周文良教授與倫照榮教授合作，發(fā)現(xiàn)弓形蟲(chóng)感染可引起氣道上皮細(xì)胞氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)受阻。在2018年發(fā)表于國(guó)際黏膜免疫學(xué)會(huì)官方期刊Mucosal Immunol的論文中，周文良教授及團(tuán)隊(duì)骨干張藝林特聘副研究員揭示了細(xì)胞內(nèi)氯離子信號(hào)通路在細(xì)菌感染所致氣道炎癥中的作用機(jī)制。在本研究中，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了細(xì)胞內(nèi)氯離子信號(hào)通路在弓形蟲(chóng)性肺炎發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，并篩選出靶向抑制該通路的天然產(chǎn)物，可為弓形蟲(chóng)性肺炎的新藥研發(fā)工作提供重要的科學(xué)依據(jù)。
該研究成果以“Toxoplasma gondii infection triggers ongoing inflammation mediated by increased intracellular Cl? concentration in airway epithelium”為題，于2023年1月發(fā)表在英國(guó)傳染病協(xié)會(huì)（British Infection Association，BIA）官方期刊Journal of Infection。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為第一作者單位。該工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金博士啟動(dòng)項(xiàng)目等基金資助。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163445322006351
