中大新聞網(wǎng)訊（通訊員黃睿、程錦萍）放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RIBI）是頭頸部腫瘤放療后嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙等，病理改變?yōu)槟X組織水腫、壞死等，盡管皮質(zhì)類(lèi)固醇和貝伐單抗目前可作為一線(xiàn)治療，但仍有多數(shù)RIBI患者對(duì)這兩種藥物療效不理想或有禁忌癥。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)新的更好的RIBI治療方法。
2023年2月22日，孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院腦科學(xué)研究中心、神經(jīng)科唐亞梅教授團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表了題為“A phase II study of thalidomide for the treatment of radiation-induced blood-brain barrier injury”的研究論文，闡明了沙利度胺通過(guò)逆轉(zhuǎn)周細(xì)胞中PDGFRβ的表達(dá)改善放射后血腦屏障和腦灌注的機(jī)制，為放射性腦損傷的治療提出新的干預(yù)策略。
該研究在國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年項(xiàng)目、重點(diǎn)國(guó)際合作項(xiàng)目等基金資助下完成，孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院腦科學(xué)研究中心、神經(jīng)科的程錦萍博士、姜靜茹博士、何柏萱博士、林偉杰副研究員及李藝主任醫(yī)師為論文共同第一作者，唐亞梅教授為論文唯一通訊作者。
沙利度胺對(duì)RIBI患者的潛在治療效果：Simon兩階段設(shè)計(jì)
沙利度胺改善放射性腦損傷及腦灌注
沙利度胺通過(guò)PDGFRβ恢復(fù)放射后血腦屏障的通透性
沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，最早廣泛使用為抗嘔吐和鎮(zhèn)靜藥物，但由于致畸作用，該藥物被撤出市場(chǎng)。最近的研究表明沙利度胺可增強(qiáng)血管完整性，在治療胃腸道出血、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和腦動(dòng)靜脈畸形方面具有較好效果。值得注意的是，臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均表明，放射誘導(dǎo)的微血管破壞在RIBI的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，但沙利度胺是否可通過(guò)改善放射誘導(dǎo)的腦血管功能障礙進(jìn)而減輕腦損傷尚未有相關(guān)研究報(bào)道。
研究團(tuán)隊(duì)首先開(kāi)展了一項(xiàng)II期、單臂前瞻性試驗(yàn)，入組對(duì)貝伐單抗和皮質(zhì)類(lèi)固醇療效不佳或有禁忌癥的RIBI患者，采用simon二階段設(shè)計(jì)方法，以研究沙利度胺的療效和安全性。在該研究?jī)蓚€(gè)階段共納入58名患者，治療15周后，27名患者腦水腫體積減少≥25%。此外，根據(jù)相關(guān)量表，研究還揭示了43.1%患者有臨床癥狀的改善；62.1%患者有認(rèn)知評(píng)分的提升。研究中未出現(xiàn)3級(jí)以上的不良事件，表明沙利度胺對(duì)RIBI治療有效且安全。
隨著研究的進(jìn)一步深入，團(tuán)隊(duì)還探討了沙利度胺治療放射性腦損傷的機(jī)制?；颊吖δ艽殴舱癯上耧@示，沙利度胺給藥后可修復(fù)損傷腦區(qū)的血腦屏障完整性及血液的供應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，放射降低了毛細(xì)血管周細(xì)胞中PDGFRβ蛋白的表達(dá)，介導(dǎo)放射后血腦屏障的通透性增加，而沙利度胺可通過(guò)逆轉(zhuǎn)PDGFRβ蛋白的表達(dá)、減輕周細(xì)胞形態(tài)改變來(lái)恢復(fù)血腦屏障完整性及微循環(huán)灌注，進(jìn)而修復(fù)受損神經(jīng)元最終改善認(rèn)知功能。
通過(guò)臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究結(jié)合的模式，研究結(jié)果證實(shí)了沙利度胺在放射后腦小血管損傷和認(rèn)知功能障礙方面具有良好的治療效果，為臨床難治性放射性腦損傷患者提供了新的治療選擇和機(jī)會(huì)。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm6543
