中大新聞網(wǎng)訊（通訊員陳永明）腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡最主要的原因。目前傳統(tǒng)治療手段如化療等可以減小原位腫瘤大小，但對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制效果甚微，迫切需要發(fā)展新的治療策略來(lái)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移以降低腫瘤導(dǎo)致的高死亡率。最近的研究表明，中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）中的DNA（NET-DNA）可被腫瘤細(xì)胞膜上的DNA感受器CCDC25識(shí)別而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位到遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移。在乳腺癌和結(jié)腸癌的病人中，容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的部位如肝臟和肺部都有大量積聚的NET，這說(shuō)明NET與腫瘤轉(zhuǎn)移有著密不可分的關(guān)系，NET也因此可望成為抑制癌癥遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。
近日，中山大學(xué)陳永明教授和劉利新教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了陽(yáng)離子聚氨基酸納米顆粒（cANP）通過(guò)破壞中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的研究發(fā)現(xiàn)。該團(tuán)隊(duì)之前采用陽(yáng)離子聚合物材料清除游離核酸來(lái)抑制游離核酸引起的炎癥反應(yīng)。本項(xiàng)研究采用了生物安全性更好的聚氨基酸作為材料，通過(guò)叔胺基修飾提供材料結(jié)合DNA的能力。納米顆?；年?yáng)離子型聚天冬氨酸材料cANP相較于線(xiàn)性聚合物PAsp有更好的肝臟滯留效果，有更高的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合NET-DNA的能力來(lái)阻斷NET-DNA與CCDC25的結(jié)合，從而更有效地抑制腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)端器官的遷移，因此顯示出更卓越的抑制體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移的效果（圖1）。
圖1. cANP的制備和通過(guò)結(jié)合NET-DNA抑制NET誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移的示意圖
該文章采用NCA開(kāi)環(huán)聚合制備聚天冬氨酸化合物，并通過(guò)與二乙基乙二胺的胺解反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)聚天冬氨酸的胺解程度（10%，50%，100%）。cANP則是由100%胺解后的聚天冬氨酸的嵌段共聚物自組裝而制備（圖1）。由于納米顆?；腸ANP-100%有著比線(xiàn)性聚合物PAsp-100%更高效的DNA結(jié)合效率，cANP-100%可以更好地從CCDC25中競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合NET-DNA，阻止NET-DNA與CCDC25的結(jié)合，并且破壞NET的形成，從而更好地抑制了由NET-DNA誘導(dǎo)的人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的細(xì)胞骨架變形、粘附、遷移和趨化的能力（圖2）。
圖2. cANP 抑制人乳腺癌腫瘤細(xì)胞中由NET-DNA誘導(dǎo)的細(xì)胞趨化功能。（A）cANP通過(guò)結(jié)合NET-DNA抑制NET介導(dǎo)的人乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的示意圖；（B-C）陽(yáng)離子聚氨基酸材料中和NET-DNA抑制NET-DNA誘導(dǎo)的癌細(xì)胞骨架變形（B-C）、癌細(xì)胞粘附（D）、癌細(xì)胞遷移（E-F）與癌細(xì)胞趨化能力（G）。
相較于PAsp-100%而言，納米顆粒 cANP-100%在肝臟有更多的富集量。因此，cANP-100%可更有效地中和并破壞導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移至肝臟器官的NET-DNA，同時(shí)降低體內(nèi)循環(huán)中NET-DNA的含量，使得其他易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官如肺部也有更低含量的NET積累（圖3）。
圖3. 在肝臟有更好積累的cANP能更好地減少小鼠原位乳腺癌模型局部NET的浸潤(rùn)以及血清中NET-DNA的含量。（A-B）72小時(shí)PAsp-100%與cANP-100%在體內(nèi)的分布情況；（C-F）不同組別中NET在乳腺癌模型肝臟（C, E）和肺部（D,F）的浸潤(rùn)情況；(G) 血清中MPO-DNA的濃度。
憑借著優(yōu)良的DNA結(jié)合能力與肝積累的能力，cANP-100%比PAsp-100%更好地抑制了體內(nèi)腫瘤細(xì)胞向肝臟及肺部的轉(zhuǎn)移。在4T1小鼠乳腺癌原位腫瘤模型、HCT116人結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移瘤模型以及MDA-MB-231人乳腺癌原位腫瘤模型中，cANP-100%都更有效減少肝臟和肺部的腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)，降低了腫瘤細(xì)胞在這些遠(yuǎn)端器官的浸潤(rùn)。值得一提的是cANP-100%的治療還有效延長(zhǎng)了MDA-MB-231人乳腺癌原位瘤模型的壽命，顯著提高了生存率，這在臨床上具有很大現(xiàn)實(shí)意義（圖4）。
圖4. cANP-100%的治療有效減少M(fèi)DA-MB-231人乳腺癌原位模型中癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。（A）MDA-MB-231原位乳腺癌模型的實(shí)驗(yàn)流程圖；（B）cANP-100%的治療有效減少肝腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)；（C）luminescence圖顯示cANP-100%有效抑制MDA-MB-231-luc腫瘤細(xì)胞向肝臟的遷移；（D）HE組織切片顯示cANP-100%治療后肝臟沒(méi)有明顯的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；（E）luminescence圖顯示陽(yáng)離子聚天冬氨酸材料都有效抑制MDA-MB-231-luc腫瘤細(xì)胞向肺部的遷移；（F）HE組織切片顯示cANP-100%組肺部沒(méi)有明顯的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)；（G）治療過(guò)程中小鼠的體重變化（H）cANP-100%的治療有效延長(zhǎng)腫瘤小鼠的生存期。
這項(xiàng)工作揭示了聚氨基酸陽(yáng)離子材料可以通過(guò)中和并清除NET-DNA，來(lái)阻斷NET-DNA介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。其中納米顆?；牟牧蟘ANP有更好的肝臟聚集效果和結(jié)合DNA能力，可更好地降低肝臟的NET-DNA水平，從而減少了腫瘤細(xì)胞向肝臟的轉(zhuǎn)移。同時(shí)cANP也降低了血液中NET-DNA和其他容易發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官如肺部的NET-DNA水平，從而抑制這些器官中的腫瘤轉(zhuǎn)移。需要強(qiáng)調(diào)的是，這個(gè)治療理念也在人源乳腺癌原位移植模型中得到證實(shí)，并體現(xiàn)出延長(zhǎng)癌癥小鼠生存期的效果。該研究通過(guò)合成的聚氨基酸材料清除趨化因子NET-DNA來(lái)阻斷癌癥轉(zhuǎn)移的秘密通道，為抑制腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供了簡(jiǎn)單、安全、高效的新策略。
該研究成果以“Nanoparticulate cationic poly(amino acid)s block cancer metastases by destructing neutrophil extracellular traps”為題目，于2023年1月17日發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊ACS Nano。中山大學(xué)博士研究生梁慧怡、杜逸博為第一共同作者，劉利新教授、陳永明教授為共同通訊 作者。中山大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院為論文第一完成單位。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金資助。
