中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙現(xiàn)廷）4月13日，腫瘤學(xué)國(guó)際頂尖期刊Cancer Cell在線(xiàn)發(fā)表了中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在晚期食管鱗癌免疫治療方面最新的前瞻性轉(zhuǎn)化研究成果。在這項(xiàng)研究中，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)基于JUPITER-06研究的基因測(cè)序數(shù)據(jù)，建立了以基因組特征為依據(jù)的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)分型，拓寬了晚期食管鱗癌(ESCC)一線(xiàn)“PD-1抗體+化療”模式的生物標(biāo)志物探索方向，為晚期食管鱗癌提供了新的免疫治療決策手段。

全球食管癌年新發(fā)60.41萬(wàn)例，年死亡54.41萬(wàn)例，是危害人類(lèi)健康的重大疾病之一。食管癌主要包括食管腺癌（EAC）和食管鱗癌（ESCC），其中食管鱗癌最為常見(jiàn)，占全球食管癌的85%。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于晚期食管鱗癌的治療以單純化療方案為主，但患者生存獲益有限，預(yù)后不佳。近年來(lái)，多項(xiàng)大型3期隨機(jī)對(duì)照研究（KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007）證實(shí)了“PD-1抗體+化療”模式用于晚期食管癌一線(xiàn)治療的療效。其中，JUPITER-06研究數(shù)據(jù)顯示，相比于單純化療，特瑞普利單抗（PD-1抗體）聯(lián)合化療（紫杉醇+順鉑）一線(xiàn)治療晚期食管鱗癌患者可以顯著改善其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)42%。基于這一突破性成果，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑的方案已成為晚期ESCC的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

然而，KEYNOTE-590、CheckMate-648研究結(jié)果顯示，PD-L1低表達(dá)患者接受PD-1單抗聯(lián)合化療未顯示出顯著優(yōu)于單純化療的臨床獲益。為此，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)前期對(duì)JUPITER-06研究開(kāi)展了基于PD-L1表達(dá)水平的亞組分析，結(jié)果顯示PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)的患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抗體治療均能顯著獲益。此外，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)相同領(lǐng)域的五項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論。這一研究成果表明：在“PD-1抗體+化療”的治療模式下，PD-L1表達(dá)水平作為療效標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值有限，亟需尋求更為可靠的療效標(biāo)志物。

面對(duì)此困境，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)基于JUPITER-06臨床隊(duì)列開(kāi)展了前瞻性臨床轉(zhuǎn)化研究，對(duì)研究中486名食管鱗癌患者的治療前腫瘤組織進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，探索“PD-1抗體+化療”模式下的療效標(biāo)志物及精準(zhǔn)治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，通過(guò)表征免疫原性預(yù)測(cè)免疫治療療效的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和僅考慮克隆性突變的clonal TMB均無(wú)法有效預(yù)測(cè)在食管鱗癌化療聯(lián)合PD-1抗體的療效，這可能與其表征腫瘤免疫原性的準(zhǔn)確度不足有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，拷貝數(shù)變異和突變事件發(fā)生的先后關(guān)系會(huì)影響變異肽段和野生型肽段表達(dá)的相對(duì)豐度，從而影響突變的免疫原性。研究團(tuán)隊(duì)首先根據(jù)克隆性突變發(fā)生區(qū)域的拷貝數(shù)變異（CNA）情況對(duì)其做出分類(lèi)，并根據(jù)推斷的CNA和突變發(fā)生的先后關(guān)系，進(jìn)一步將發(fā)生在擴(kuò)增區(qū)域的突變區(qū)分為CNA-early突變和CNA-late突變；將CNA-late突變排除并對(duì)剩余的突變數(shù)量進(jìn)行求和，定義為拷貝數(shù)變異校正的TMB（CNA-corrected TMB, ccTMB）。結(jié)果顯示，具有高ccTMB的患者從化療聯(lián)合PD-1抗體中的獲益顯著優(yōu)于低ccTMB的患者，在國(guó)際上首次證實(shí)了優(yōu)化的免疫原性指標(biāo)在“PD-1抗體+化療”模式下可作為可靠的療效標(biāo)志物。

拷貝數(shù)變異校正TMB的構(gòu)建流程

由于人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）分子對(duì)于抗原的呈遞效率同樣影響腫瘤細(xì)胞的免疫原性，研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)分析了HLA基因型和化療聯(lián)合PD-1抗體獲益的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)HLA-B和HLA-II的多樣性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化療聯(lián)合PD-1抗體的正性療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，聯(lián)合ccTMB可以進(jìn)一步構(gòu)成優(yōu)化的免疫原性指標(biāo)，提高預(yù)測(cè)效能。部分基因組致瘤變異已被證實(shí)與PD-1抗體單藥耐藥相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)顯著突變基因和顯著發(fā)生拷貝數(shù)變異的篩選，發(fā)現(xiàn)TET2突變，PIK3CA突變，染色體1q21.3區(qū)段擴(kuò)增和染色體22q11.21區(qū)段擴(kuò)增與ESCC患者對(duì)化療聯(lián)合PD-1抗體耐藥相關(guān)。

免疫原性和風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異是腫瘤基因組影響免疫治療獲益的兩方面因素。為此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將上述鑒定的免疫原性指標(biāo)和風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異進(jìn)行了整合，構(gòu)建了EGIC分型，將免疫原性有利于聯(lián)合治療且風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異陰性的患者定義為EGIC1型，75%以上的該型患者在化療聯(lián)合PD-1抗體治療中獲得持續(xù)性獲益，且生存曲線(xiàn)的拖尾效應(yīng)明顯；將免疫原性有利于聯(lián)合治療或風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異陰性的患者定義為EGIC2型，該型患者在該聯(lián)合模式中也有一定的獲益；將免疫原性不利于聯(lián)合治療或風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異陽(yáng)性的患者定義為EGIC3型，該型患者無(wú)法在化療聯(lián)合PD-1抗體中取得獲益。對(duì)于EGIC3型患者，通過(guò)聯(lián)合靶向干預(yù)所攜帶的風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異分子事件可能是進(jìn)一步提高ESCC患者治療獲益的可行策略。

EGIC分型的構(gòu)建（上）以及不同EGIC分型的患者在PD-1抗體聯(lián)合化療中的治療獲益（下）

綜上，作為首個(gè)面向“PD-1抗體+化療”治療模式下晚期食管鱗癌免疫治療的基因組生物標(biāo)志物探索，該轉(zhuǎn)化研究通過(guò)對(duì)免疫原性指標(biāo)的優(yōu)化和對(duì)耐藥相關(guān)的致瘤變異事件的系統(tǒng)性鑒定及多維度整合，構(gòu)建了可以精準(zhǔn)預(yù)測(cè)化療背景下PD-1抗體治療獲益的EGIC分型，促進(jìn)了晚期ESCC免疫治療的個(gè)體化決策。同時(shí)，EGIC分型為進(jìn)一步探索更有效的晚期ESCC免疫-靶向聯(lián)合治療策略提供了新方向，具有可觀(guān)的轉(zhuǎn)化前景。

該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)科學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、廣東省科技計(jì)劃、廣州市科技計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授為該論文的共同通訊作者；陳衍行博士研究生、王梓賢副主任醫(yī)師、金穎副主任醫(yī)師、趙齊副研究員為共同第一作者。

論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00089-2