中大新聞網(wǎng)訊（通訊員唐振超）一種藥物不能滿(mǎn)足多種復(fù)雜疾病的治療，很多時(shí)候需要兩種或多種藥物共同治療多種疾病。但是當(dāng)人們服用一種以上的藥物時(shí)，藥物之間的相互作用可能會(huì)對(duì)人體造成不良影響，這種現(xiàn)象稱(chēng)為藥物相互作用（DDI）現(xiàn)象，因此在服用多種藥物之前確認(rèn)DDI至關(guān)重要。傳統(tǒng)上，DDI的檢測(cè)是通過(guò)廣泛的生物學(xué)或藥理學(xué)分析進(jìn)行的。然而，這個(gè)過(guò)程是費(fèi)時(shí)費(fèi)力的，況且藥廠(chǎng)也沒(méi)有這么多人力物力來(lái)驗(yàn)證所有上萬(wàn)種藥物之間的交互作用，因此深度學(xué)習(xí)方法可以作為一種低成本但有效的替代方法，通過(guò)識(shí)別已知DDI的模式來(lái)預(yù)測(cè)潛在的DDI。藥物相互作用在體內(nèi)會(huì)引發(fā)意想不到的藥理作用，并且通常具有未知的因果機(jī)制。雖然現(xiàn)在已經(jīng)開(kāi)發(fā)了深度學(xué)習(xí)方法以更好地理解DDI，然而精確的預(yù)測(cè)DDI仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。具備可泛化的DDI預(yù)測(cè)比源域預(yù)測(cè)更接近現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景。
中山大學(xué)智能工程學(xué)院智能醫(yī)療研究中心主任陳語(yǔ)謙教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)“藥物是一個(gè)由不同官能團(tuán)/化學(xué)子結(jié)構(gòu)組成的實(shí)體，子結(jié)構(gòu)決定了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，并影響著相互作用”提出了DSIL-DDI方法，學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變的子結(jié)構(gòu)相互作用，以提高模型的泛化能力。DSIL-DDI將子結(jié)構(gòu)相互作用視為DDI的域不變。在使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GNN)提取子結(jié)構(gòu)后，子結(jié)構(gòu)交互模塊用于學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變子結(jié)構(gòu)交互模式。對(duì)于提出的子結(jié)構(gòu)交互模塊，其模擬子結(jié)構(gòu)中屬性的交互。為了學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變表示，DSIL-DDI中設(shè)計(jì)了一個(gè)額外的損失函數(shù)，可以從不相關(guān)的子結(jié)構(gòu)相互作用中去除噪聲。對(duì)于一對(duì)藥物，模塊會(huì)輸出DDI表示。該表示包含與此DDI事件對(duì)應(yīng)的最重要的子結(jié)構(gòu)交互模式。將表示提供給分類(lèi)器以獲得此DDI的類(lèi)別。對(duì)于分布外(OOD)DDI預(yù)測(cè)，計(jì)算陌生域上的DDI表示（無(wú)需重新訓(xùn)練），然后按指定數(shù)量的類(lèi)別對(duì)這些表示進(jìn)行聚類(lèi)。該工作可以總結(jié)在圖1中。
圖1 DSIL-DDI的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)。給定輸入藥物對(duì)，GNN 提取其子結(jié)構(gòu)表示；子結(jié)構(gòu)相互作用模塊計(jì)算所有子結(jié)構(gòu)的相互作用，聚合子結(jié)構(gòu)相互作用矩陣得到DDI event的領(lǐng)域不變表示。
根據(jù)兩個(gè)基準(zhǔn)評(píng)估DSIL-DDI：Drugbank和Twosides。實(shí)驗(yàn)分為三種情況：transductive設(shè)置（熱啟動(dòng)，測(cè)試集中的所有藥物都出現(xiàn)在訓(xùn)練集中）、inductive設(shè)置（冷啟動(dòng)，測(cè)試集中包含訓(xùn)練集中不存在的新藥物）和OOD泛化。但是，前兩個(gè)設(shè)置共享相同的數(shù)據(jù)集/域。對(duì)于OOD泛化，需要對(duì)不熟悉的域進(jìn)行預(yù)測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：(1) DSIL-DDI 在兩種設(shè)置上都達(dá)到了良好的性能；(2)對(duì)于子結(jié)構(gòu)相互作用，DSIL-DDI可以呈現(xiàn)出與藥物化學(xué)一致的分析，證明其可解釋性；(3)DSIL-DDI可以學(xué)習(xí)域不變表示，這證明它對(duì)OOD預(yù)測(cè)具有泛化性。
為了驗(yàn)證模型在判別式預(yù)測(cè)中的可解釋性，該工作通過(guò)從藥物化學(xué)的角度研究這些藥物子結(jié)構(gòu)的組合如何導(dǎo)致潛在的DDI，來(lái)證明DSIL-DDI的可解釋性。根據(jù)注意力權(quán)重索引藥物對(duì)中貢獻(xiàn)最大的子結(jié)構(gòu)對(duì)（子結(jié)構(gòu)相互作用）。然后將這些子結(jié)構(gòu)相互作用與現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行比較。如圖2所示，展示了3個(gè)DDI事件并可視化了它們的子結(jié)構(gòu)對(duì)。
圖2 子結(jié)構(gòu)相互作用的可解釋可視化。
研究成果于2023年2月在國(guó)際著名期刊IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems上發(fā)表，題目為“DSIL-DDI: A Domain-Invariant Substructure Interaction Learning for Generalizable Drug–Drug Interaction Prediction”。中山大學(xué)智能工程學(xué)院陳語(yǔ)謙教授為該文通訊作者，智能工程學(xué)院博士生唐振超為第一作者。該項(xiàng)研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持。
