中大新聞網(wǎng)訊（通訊員彭福祥、章智琦）冠心病是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄和閉塞，引起心肌缺血、梗死的高死亡率心血管疾病。血管新生構(gòu)建側(cè)支循環(huán)對(duì)于心肌組織的血運(yùn)重建十分重要。然而，冠心病狀態(tài)下，多種危險(xiǎn)因素持續(xù)損傷血管的功能，導(dǎo)致一系列促進(jìn)血管生長(zhǎng)的措施沒(méi)有療效，其中一個(gè)關(guān)鍵因素是高密度脂蛋白(HDL)的功能障礙。正常HDL (nHDL)具有誘導(dǎo)血管新生的功能，但在冠心病等狀態(tài)下，HDL的組分發(fā)生改變，導(dǎo)致誘導(dǎo)血管新生的功能喪失，甚至損傷血管新生，這種HDL稱(chēng)為失功能HDL(dHDL)。目前，對(duì)于dHDL為什么喪失誘導(dǎo)血管新生功能的機(jī)制尚未完全清楚。
非編碼RNA（Non-coding RNA）是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA。其中包括微小RNA（miRNA），長(zhǎng)鏈非編碼RNA (lncRNA)等。這些RNA的共同特點(diǎn)是都能從基因組上轉(zhuǎn)錄而來(lái)，但是不翻譯成蛋白，在RNA 水平上能行使各自的生物學(xué)功能了。其中l(wèi)ncRNA是一類(lèi)大于200nt的非編碼RNA，它的數(shù)量極其龐大，功能復(fù)雜多樣，可調(diào)節(jié)血管細(xì)胞的增殖、衰老、凋亡等細(xì)胞活動(dòng)，影響血管的生長(zhǎng)和功能。我院區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)nHDL和dHDL誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的lncRNA表達(dá)譜存在明顯差異。然而，這些lncRNAs在nHDL和dHDL調(diào)節(jié)血管新生中的作用尚未清楚。2023年8月14日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy 在線(xiàn)發(fā)表了題為“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by long non-coding RNA HDRACA”的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)nHDL通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的lncRNA HDRACA表達(dá)來(lái)促進(jìn)血管新生，而在冠心病狀態(tài)下，dHDL對(duì)HDRACA的抑制明顯減弱，導(dǎo)致dHDL喪失促進(jìn)血管新生的功能。
團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)對(duì)lncRNA測(cè)序結(jié)果分析篩選，發(fā)現(xiàn)HDRACA可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和管狀形成，并確定了HDRACA是定位于內(nèi)皮細(xì)胞漿中的長(zhǎng)度553nt的無(wú)蛋白編碼能力的lncRNA。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，nHDL可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞中的HDRACA表達(dá)，而dHDL對(duì)HDRACA表達(dá)的降低作用明顯減弱。通過(guò)一系列分子實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，nHDL攜帶的S1P可與血管內(nèi)皮細(xì)胞的S1P1相互作用誘導(dǎo)WWP2泛素連接酶磷酸化激活，催化HDRACA的轉(zhuǎn)錄因子KLF5泛素化降解，抑制HDRACA的轉(zhuǎn)錄。而dHDL攜帶的S1P含量明顯減少，導(dǎo)致dHDL對(duì)HDRACA表達(dá)的抑制作用明顯減弱。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)nHDL抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的HDRACA表達(dá)可促進(jìn)血管新生，而dHDL對(duì)HDRACA表達(dá)的抑制明顯減弱，導(dǎo)致它無(wú)法有效地促進(jìn)血管新生。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)HDRACA可以結(jié)合重要的血管新生調(diào)節(jié)蛋白R(shí)AIN，抑制RAIN和Vigilin的相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)Vigilin誘導(dǎo)PCNA的mRNA不穩(wěn)定降解，從而抑制PCNA的表達(dá)。nHDL通過(guò)抑制HDRACA表達(dá)影響RAIN-Vigilin-PCNA相互作用，促進(jìn)PCNA的表達(dá)而促進(jìn)血管新生。而dHDL無(wú)法有效地抑制HDRACA的表達(dá)，導(dǎo)致PCNA的表達(dá)減少，無(wú)法促進(jìn)血管新生。
該研究闡明了nHDL通過(guò)抑制lncRNA HDRACA表達(dá)促進(jìn)血管新生，dHDL不能有效抑制lncRNA HDRACA表達(dá)而喪失誘導(dǎo)血管新生的作用和機(jī)制，為冠心病的血管新生治療提供新的研究方向和靶點(diǎn)。
HDL通過(guò)調(diào)控lncRNA HDRACA影響血管新生
此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，HDL不但包含多種蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，而且還攜帶非編碼RNA，區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，dHDL攜帶miRNA-24-3p明顯nHDL多，nHDL可以通過(guò)HDL的經(jīng)典受體SRB1抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞miRNA-24-3p的表達(dá)，從而使vinculin表達(dá)增多，激活PI3K-AKT-eNOS/ERK信號(hào)通路促進(jìn)血管新生，但dHDL可以通過(guò)SRB1將攜帶的miRNA-24-3p導(dǎo)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而使vinculin表達(dá)下降，抑制PI3K-AKT-eNOS/ERK信號(hào)通路損傷血管新生。研究發(fā)現(xiàn)以題為“Angiogenic and antiangiogenic mechanisms of high density lipoprotein from healthy subjects and coronary artery diseases patients發(fā)表在期刊Redox Biology上。
最近，區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)HDL可以通過(guò)調(diào)控不同的miRNA影響血管新生。nHDL通過(guò)SRB1抑制另一個(gè)miR-181a-5p表達(dá)，使ATG5表達(dá)上調(diào)促進(jìn)自噬，增強(qiáng)eNOS表達(dá)，增加內(nèi)皮一氧化氮（NO）產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管新生。 dHDL通過(guò)SRB1增強(qiáng)miR-181a-5p表達(dá)，抑制ATG5表達(dá)從而抑制自噬，下調(diào)eNOS表達(dá)，刺激氧自由基產(chǎn)生，損傷血管新生。通過(guò)過(guò)表達(dá)ATG5增加自噬可以恢復(fù)高膽固醇血癥的血管新生。研究發(fā)現(xiàn)以文章題為：“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by affecting autophagy via miRNA-181a-5p”于2023年6月20日在線(xiàn)發(fā)表在期刊Science China-Life Sciences上。
綜上，區(qū)景松教授團(tuán)隊(duì)近年來(lái)的研究系統(tǒng)地闡明了高密度脂蛋白通過(guò)調(diào)控非編碼RNA影響血管新生的新機(jī)制, 為缺血性心臟病的血管新生治療提供新的理論基礎(chǔ)和治療靶點(diǎn)。
該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部國(guó)際重大合作項(xiàng)目等的聯(lián)合資助。
系列論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01558-6
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720308478
