中山大學(xué)腫瘤防治中心教授徐瑞華團(tuán)隊(duì)聯(lián)合澳門(mén)大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院副研究員張海燕等，揭示了EBV（EB病毒）陽(yáng)性胃癌患者治療敏感性的免疫學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了免疫治療反應(yīng)的關(guān)鍵性T細(xì)胞亞群，有望為EBV陽(yáng)性胃癌患者提供新的治療方向。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》。

研究人員通過(guò)動(dòng)態(tài)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和配對(duì)的免疫組庫(kù)，對(duì)免疫聯(lián)合化療前后EBV陽(yáng)性和陰性胃癌的腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行了精細(xì)解析。通過(guò)系統(tǒng)比較EBV陽(yáng)性和陰性胃癌患者的腫瘤微環(huán)境免疫特征，他們發(fā)現(xiàn)EBV陽(yáng)性胃癌微環(huán)境為免疫炎癥型，具有豐富的T細(xì)胞和B細(xì)胞浸潤(rùn)，體現(xiàn)了EBV感染、免疫細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)和腫瘤之間復(fù)雜的相互作用。

通過(guò)進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，在EBV陽(yáng)性胃癌患者中，存在EBV抗原特異性CD8+T細(xì)胞亞群（ISG-15+CD8+ T細(xì)胞）。這群細(xì)胞為前體耗竭型T細(xì)胞，表現(xiàn)出干細(xì)胞性質(zhì)，具有較強(qiáng)的增殖能力和分化為耗竭型T細(xì)胞的潛能。研究人員通過(guò)動(dòng)態(tài)精確對(duì)比不同免疫細(xì)胞的組成成分和比例變化與治療效果的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)更高基線(xiàn)水平的ISG-15+CD8+ T細(xì)胞能夠預(yù)測(cè)更好的免疫治療響應(yīng)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，治療有效的患者腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)CXCL13的CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)明顯克隆擴(kuò)增，顯示出較強(qiáng)的腫瘤殺傷能力。而非響應(yīng)患者腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞則高表達(dá)抑制性免疫檢查點(diǎn)LAG3，并逐漸進(jìn)入終末耗竭狀態(tài)，因此推測(cè)LAG-3可能是EBV陽(yáng)性胃癌患者免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

“基于該發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)推薦兩名難治性EBV陽(yáng)性胃癌患者參加LAG3抑制劑的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LAG3抗體有效抑制腫瘤生長(zhǎng)并降低外周血EBV-DNA拷貝數(shù)。靶向LAG3可能是EBV陽(yáng)性胃癌患者新的治療方向?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡咝烊鹑A表示。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41392-023-01622-1

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