“一款名不見(jiàn)經(jīng)傳的中國(guó)抗癌藥擊敗了全球最暢銷(xiāo)的抗癌藥?！痹趧倓偨Y(jié)束的全國(guó)兩會(huì)上，全國(guó)政協(xié)委員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師趙宏在“委員通道”上的一番話(huà)，讓社會(huì)的目光聚焦到廣東一家藥企——康方生物，以及其研發(fā)的PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗注射液。
自2015年立項(xiàng)到去年Ⅲ期臨床試驗(yàn)，康方生物用了10年將依沃西推上國(guó)際舞臺(tái)，并在晚期肺癌治療的這場(chǎng)“生死競(jìng)速”中，以直接對(duì)決的“單藥頭對(duì)頭試驗(yàn)”，擊敗了全球“藥王”帕博利珠單抗（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“K藥”）。
近期，《柳葉刀》以重磅研究收錄這一突破，CNN更是用“中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的DeepSeek時(shí)刻”定義這場(chǎng)勝利。目前，依沃西已通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。在海外，依沃西目前有3項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究。
隨著我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的不斷加快，在研新藥數(shù)量已躍居全球第二位。在剛剛過(guò)去2024年，我國(guó)批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥達(dá)48個(gè)，比上年增加8個(gè)?！斑@是中國(guó)科學(xué)家用十多年血汗?jié)补唷?guó)家全力支持下的‘收獲期’?！笨捣缴飫?chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜認(rèn)為，如今中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)已經(jīng)融入全球大生態(tài)圈。
挑戰(zhàn)“藥王”的底氣
去年9月，在美國(guó)舉辦的世界肺癌大會(huì)上，康方生物的全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥依沃西對(duì)比K藥一線(xiàn)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床研究（HARMONi-2）數(shù)據(jù)正式發(fā)布。
這就是趙宏口中“名不見(jiàn)經(jīng)傳的中國(guó)抗癌藥”和“全球最暢銷(xiāo)的抗癌藥”之間的對(duì)決，形式是“單藥頭對(duì)頭試驗(yàn)”——即在同一個(gè)臨床試驗(yàn)下，將兩種藥物通過(guò)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的方式對(duì)患者進(jìn)行用藥，直接比較其療效和安全性，可視為兩種藥物的“直接單挑”。
為何要采取這樣“殘酷”的直接對(duì)決？夏瑜告訴記者，從臨床試驗(yàn)的基本指導(dǎo)原則來(lái)看，一個(gè)新的治療方案若要獲得批準(zhǔn)，通常需要證明其相對(duì)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療具有優(yōu)越性。
因此，當(dāng)前作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的PD-1單抗，就成為依沃西等新藥必須跨越的“高山”。其中，最具代表性的就是2024年銷(xiāo)售額達(dá)294億美元的“藥王”K藥。
近年來(lái)，K藥并不缺乏挑戰(zhàn)者。無(wú)論是新藥的“單藥頭對(duì)頭試驗(yàn)”，還是多個(gè)藥物的組合治療方案，甚至K藥的廠(chǎng)家、全球醫(yī)藥巨頭默沙東本身，也在不斷嘗試用“新藥+K藥”的方案去突破K藥現(xiàn)有療法的天花板。但在依沃西之前，尚未有其他成功者。
對(duì)于依沃西與K藥的“單藥頭對(duì)頭試驗(yàn)”，夏瑜他們并非沒(méi)有擔(dān)心。
盡管依沃西在Ⅱ期臨床已經(jīng)得到比較好的結(jié)果，但Ⅲ期臨床所涉及的患者樣本，將從Ⅱ期的數(shù)十例一下子增加到數(shù)百例。受試人數(shù)擴(kuò)大了之后，統(tǒng)計(jì)的藥效會(huì)不會(huì)有變化？
“憑Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)的優(yōu)異結(jié)果和對(duì)藥品、疾病治療的理解，我們覺(jué)得依沃西有很大的希望能夠打贏(yíng)K藥，所以才決定上的?！毕蔫ふf(shuō)。
研究結(jié)果顯示，依沃西在臨床療效的多個(gè)維度評(píng)價(jià)方面均顯著優(yōu)于K藥：患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到11.14個(gè)月，較對(duì)照組的5.82個(gè)月幾乎翻了一倍，創(chuàng)造了全球非小細(xì)胞肺癌治療最長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期；疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。
“回國(guó)也能研發(fā)出創(chuàng)新藥”
一家來(lái)自中國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)，為何能“硬撼”國(guó)際知名藥企？
時(shí)間回到2012年，4個(gè)生物醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域的博士——夏瑜、李百勇、王忠民、張鵬在中山市創(chuàng)辦了康方生物。
4人都曾在海外大型生物醫(yī)藥機(jī)構(gòu)從事過(guò)研發(fā)工作，也有共事經(jīng)歷。2008年前后，夏瑜受邀回國(guó)擔(dān)任新藥研發(fā)服務(wù)外包公司中美冠科高級(jí)副總裁。
彼時(shí)，中國(guó)生物制藥正在經(jīng)歷從無(wú)到有的階段，“創(chuàng)新”在國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域還是稀罕事，中國(guó)患者用的很多新藥都是至少10年前美國(guó)上市的藥物。但出乎夏瑜預(yù)料的是，中美冠科依靠?jī)H50多人的團(tuán)隊(duì)，便在蘇州搭建起創(chuàng)新藥研發(fā)的功能板塊，并陸續(xù)研發(fā)出一些抗體。
這給了夏瑜很大的觸動(dòng)：“當(dāng)時(shí)我和李博士就在想，我們這群人在美國(guó)能研發(fā)出創(chuàng)新藥，回到中國(guó)一定也可以?！币淮闻既坏臋C(jī)會(huì)，幾人到中山市考察，得到了當(dāng)?shù)卣臒崆檠?qǐng)，最終決定將創(chuàng)業(yè)地點(diǎn)定在這里。
康方生物成立不久，創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)就決定要打造專(zhuān)有的藥物創(chuàng)新開(kāi)發(fā)平臺(tái)，可以持續(xù)不斷開(kāi)發(fā)原創(chuàng)新藥。4名創(chuàng)始人各自發(fā)揮其在創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)中的優(yōu)勢(shì)，逐步擴(kuò)展研發(fā)團(tuán)隊(duì)，并在多個(gè)關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域布局。
2014年，夏瑜在一次行業(yè)活動(dòng)中結(jié)識(shí)了當(dāng)時(shí)任職于默沙東的化學(xué)家孫勇奎。半年后，孫勇奎應(yīng)邀前往中山考察，并最終促成了默沙東在2015年底以2億美元總對(duì)價(jià)，買(mǎi)下康方生物自主研發(fā)的CTLA-4抗體的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和推廣權(quán)。也是在那一年，康方生物正式立項(xiàng)研發(fā)依沃西。
“當(dāng)時(shí)免疫腫瘤PD-1治療藥物已經(jīng)在海外上市，即區(qū)別于傳統(tǒng)的化療藥和靶向藥，又對(duì)癌癥可能有一個(gè)普遍適用性（后被證實(shí)），引發(fā)了不小的轟動(dòng)?！毕蔫に麄兙拖耄懿荒茏鲆粋€(gè)比市場(chǎng)上的PD-1藥物有更好的有效性和安全性的藥物，最終把目光投向了雙特異性抗體?！拔覀冏鏊幦说睦砟?，永遠(yuǎn)是想著怎么去超越現(xiàn)在最好的藥?！?/p>
研發(fā)成功的關(guān)鍵
區(qū)別于單靶點(diǎn)藥物只針對(duì)癌細(xì)胞的一個(gè)弱點(diǎn)進(jìn)行攻擊，這種新藥可以同時(shí)瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞的兩個(gè)弱點(diǎn)。聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單，但要在技術(shù)層面實(shí)現(xiàn)卻極其復(fù)雜。
1960年，紐約羅斯威爾公園紀(jì)念研究所的Nisonoff及其合作者在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表的論文中首次提出了雙特異性抗體的概念。數(shù)十年間，大量藥企投入了研發(fā)，直到2022年康方生物研發(fā)的腫瘤免疫治療新藥開(kāi)坦尼上市時(shí)，世界上才僅有7款雙特異性抗體。
在夏瑜看來(lái)，雙特異性抗體的研發(fā)難點(diǎn)在于如何將兩個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合起來(lái)，在人體內(nèi)“不打架”的同時(shí)，既要確保它們進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，還要解決它們各自在體內(nèi)可能產(chǎn)生的毒性問(wèn)題。
“從工藝上講，雙特異性抗體是個(gè)非常復(fù)雜的生物大分子，生產(chǎn)難點(diǎn)比單靶點(diǎn)抗體藥大得多。”夏瑜解釋說(shuō)，雙特異性單克隆抗體在自然界中并不存在，分子式更大，進(jìn)入體內(nèi)后更容易引發(fā)排異反應(yīng)。
研發(fā)成功的關(guān)鍵還在于對(duì)設(shè)計(jì)和細(xì)節(jié)的把控。夏瑜團(tuán)隊(duì)立項(xiàng)時(shí)選擇了兩個(gè)經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)，降低了研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性。他們前瞻性地判斷抗血管生成和腫瘤免疫抑制能夠合力，這一觀(guān)點(diǎn)在立項(xiàng)后不久也被生物醫(yī)藥的臨床數(shù)據(jù)所證實(shí)。在研發(fā)過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)通過(guò)無(wú)數(shù)次的探索和嘗試，最終篩選出了最佳的藥物分子。
中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授方文峰在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)表示，依沃西單抗在抗血管生成的維度上，比傳統(tǒng)VEGF單抗更安全；在免疫治療的維度上，比傳統(tǒng)PD-1更安全。雙抗策略與傳統(tǒng)單抗聯(lián)合治療相比，在安全性方面做到了雙重維度的提升。
這不僅是單藥的成功
依沃西目前已在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌，且在2024年12月通過(guò)了國(guó)家醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。
根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居于所有癌癥之首。2022年中國(guó)肺癌發(fā)病例數(shù)106.06萬(wàn)，死亡例數(shù)73.33萬(wàn)，其中非小細(xì)胞肺癌占全部肺癌的80%至85%。
近日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、附屬東方醫(yī)院、肺科醫(yī)院教授周彩存團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》主刊上發(fā)布了依沃西單抗的HARMONi-2研究結(jié)果，顯示依沃西單抗在治療晚期非小細(xì)胞肺癌方面展現(xiàn)出卓越療效。
全球知名金融機(jī)構(gòu)高盛在近日發(fā)布的深度報(bào)告中預(yù)測(cè)，依沃西有望重塑超900億美元的免疫檢查點(diǎn)腫瘤藥市場(chǎng)格局，其2041年的峰值銷(xiāo)售額可達(dá)530億美元。
這一突破不僅是單藥的成功，更是中國(guó)創(chuàng)新藥崛起的縮影——國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2024年，我國(guó)批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥達(dá)48個(gè)，比上年增加8個(gè)。我國(guó)在研新藥數(shù)量，更已躍居全球第二位。
隨著中國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)腳步的不斷加快，越來(lái)越多的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在全球上市。
自2019年澤布替尼敲開(kāi)美國(guó)大門(mén)開(kāi)始，我國(guó)已經(jīng)有超過(guò)10個(gè)國(guó)產(chǎn)新藥成功闖關(guān)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批上市，例如去年獲批、由百濟(jì)神州開(kāi)發(fā)的PD-1替雷利珠單抗注射液，便是聚焦腫瘤領(lǐng)域。
繼去年“創(chuàng)新藥”一詞首次進(jìn)入政府工作報(bào)告后，2025年政府工作報(bào)告又出現(xiàn)“創(chuàng)新藥目錄”這一新提法，進(jìn)一步支持創(chuàng)新藥發(fā)展?！度湕l支持創(chuàng)新藥發(fā)展實(shí)施方案》在內(nèi)的一系列政策不斷出臺(tái)，更為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥突破發(fā)展提供了強(qiáng)有力的政策保障及創(chuàng)新資源配置。
法國(guó)媒體《回聲報(bào)》指出，中國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)“從仿到新”，已經(jīng)引來(lái)無(wú)數(shù)外國(guó)制藥公司的“押注”。他們正加速買(mǎi)入中國(guó)的生物技術(shù)公司及其開(kāi)發(fā)中藥物的相關(guān)權(quán)益，寄希望于在其中尋找“大獎(jiǎng)”。
“在我看來(lái)，部分國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥與進(jìn)口創(chuàng)新藥已能同水平競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)有說(shuō)誰(shuí)一定優(yōu)勝于誰(shuí)?！毕蔫ふf(shuō)。
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