中國(guó)是肝癌大國(guó)，新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。今年三四月，足球名宿趙達(dá)裕、著名詩(shī)人汪國(guó)真陸續(xù)因患肝癌離世，肝癌防治再次引發(fā)社會(huì)關(guān)注。

臨床研究表明，肝癌發(fā)病隱匿，侵襲性高，生長(zhǎng)迅速，大多數(shù)患者就診時(shí)已是中晚期，治療效果較差，肝癌因此被稱(chēng)為“癌癥之王”。若能在早期發(fā)現(xiàn)肝癌，臨床治愈率將得到有效提高。

8月9日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院崇雨田教授、中山大學(xué)生命科學(xué)院莊詩(shī)美教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合公布一項(xiàng)最新肝癌預(yù)警指標(biāo)——miRNA分類(lèi)器，可比現(xiàn)有診斷手段提早一年預(yù)警肝癌。該成果已在國(guó)際著名腫瘤學(xué)期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）發(fā)表，并得到高度評(píng)價(jià)。

新的肝癌預(yù)警指標(biāo)是怎樣被發(fā)現(xiàn)的？研究又是如何開(kāi)展的？14日，崇雨田接受南方日?qǐng)?bào)記者獨(dú)家專(zhuān)訪(fǎng)，解密背后故事。

1 當(dāng)有心人

為填補(bǔ)中國(guó)內(nèi)地研究空白，中山三院感染科啟動(dòng)乙肝隨訪(fǎng)計(jì)劃，崇雨田團(tuán)隊(duì)多年隨訪(fǎng)儲(chǔ)備大量血清標(biāo)本，為后續(xù)研究提供重要原材料

“中國(guó)是肝癌大國(guó)，新增肝癌病例和死亡病例均高居世界之首?！睆尼t(yī)29年，崇雨田密切關(guān)注慢性乙肝、乙肝肝硬化和肝癌的研究進(jìn)展，“‘慢性乙肝——肝硬化——肝癌’是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的肝癌發(fā)生三部曲。”

2005年12月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染分會(huì)聯(lián)合發(fā)布《中國(guó)慢性乙肝防治指南》（下稱(chēng)《指南》），進(jìn)一步規(guī)范慢性乙肝的防治工作。

“《指南》中提出要對(duì)患者進(jìn)行專(zhuān)業(yè)的管理，但其中引用的許多數(shù)據(jù)來(lái)自香港和臺(tái)灣地區(qū)，相比之下，內(nèi)地方面的數(shù)據(jù)基本空白?！背缬晏镆庾R(shí)到，應(yīng)該填補(bǔ)這一空白，才可能給患者提供更為貼心、規(guī)范的治療。

他決定當(dāng)個(gè)有心人。2008年，崇雨田在科主任高志良教授的支持下，帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊(duì)與中山三院感染科其他教授一起建立慢性乙肝患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)隊(duì)列，而且該研究項(xiàng)目也得到了國(guó)家“十一五”、“十二五”重大傳染病防治專(zhuān)項(xiàng)基金和中山大學(xué)的“5010”基金的資助。

參照《指南》建議，崇雨田團(tuán)隊(duì)著手對(duì)病人進(jìn)行門(mén)診隨訪(fǎng)，把患者“管起來(lái)”,“以往有些病人，本來(lái)兩三個(gè)月就應(yīng)該過(guò)來(lái)復(fù)診，卻兩三年不過(guò)來(lái)，我們希望改變這種松散的狀態(tài)?！?/p>

開(kāi)展隨訪(fǎng)以來(lái)，崇雨田要求患者每隔3個(gè)月進(jìn)行一次抽血，檢查患者的乙肝病毒DNA定量和肝功能，每隔半年進(jìn)行一次B超檢查。同時(shí)，他還實(shí)時(shí)記錄患者病情進(jìn)展，并定期與患者聯(lián)系，以了解病情變化、治療效果等，并篩查早期肝癌。

如今，從周一到周五，除卻必要的會(huì)議和學(xué)術(shù)研究，崇雨田每周的出診時(shí)間表都排得滿(mǎn)滿(mǎn)當(dāng)當(dāng)，這樣做既是為了滿(mǎn)足患者需求，也是為了緊緊捆綁著患者。

即便如此，隨訪(fǎng)團(tuán)隊(duì)仍覺(jué)得困難重重?！白畲蟮膯?wèn)題是部分患者的依從性不高。”崇雨田分析，一方面是患者自我保健意識(shí)較弱；更重要的是，除了定期進(jìn)行肝功能檢測(cè)，患者還要進(jìn)行影像學(xué)檢查、乙肝病毒DNA檢測(cè)，這都是一筆不小的開(kāi)銷(xiāo)。再者，患者遍布全省，有的甚至來(lái)自廣西、湖南、江西等地，來(lái)一趟不容易。

克服了諸多困難，崇雨田及其隨訪(fǎng)團(tuán)隊(duì)共搜集了3000多例慢性乙肝病人的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)資料。病人的病例資料被整齊放置在他的幾個(gè)診室的柜子里，并一一編號(hào)。為了更好地保存病人的血清標(biāo)本，他們還購(gòu)置了一批低溫冰箱，在零下80℃的環(huán)境下長(zhǎng)期保存血清標(biāo)本。

“這些看似普通的文件資料和血清標(biāo)本，可都是‘寶藏’！”崇雨田對(duì)南方日?qǐng)?bào)記者說(shuō)，它們的珍貴之處在于，從縱向時(shí)間軸記錄了患者的病情變化。一旦與合適的基礎(chǔ)研究專(zhuān)家發(fā)生碰撞，它們就會(huì)被盤(pán)活，很可能產(chǎn)生讓百姓受益的科研成果。

2 一拍即合

臨床和基礎(chǔ)研究專(zhuān)家一拍即合，通過(guò)檢測(cè)分析1416份血清標(biāo)本，將7種非編碼核糖核酸的數(shù)據(jù)建立成miRNA分類(lèi)器，可提前一年預(yù)警小肝癌

2009年，崇雨田遇到了一位知音，中山大學(xué)生命科學(xué)院與中山三院肝臟病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室的雙聘教授莊詩(shī)美。

“當(dāng)時(shí)有一個(gè)背景，我發(fā)現(xiàn)在我們隨訪(fǎng)幾年的近千例乙肝病人中，出現(xiàn)了數(shù)十例肝癌患者。由于他們是在規(guī)范的隨訪(fǎng)過(guò)程中，通過(guò)定期B超檢查而檢出肝癌的，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)這些患者有小肝癌時(shí)其甲胎蛋白（AFP）卻未見(jiàn)異常?！?/p>

甲胎蛋白是學(xué)界公認(rèn)的肝癌檢測(cè)分子標(biāo)記物。1964年，科學(xué)家在肝癌病人血中檢測(cè)出甲胎蛋白。它是一種糖蛋白，正常情況下，這種蛋白主要來(lái)自胚胎的肝細(xì)胞，胎兒出生約兩周后甲胎蛋白便會(huì)從血液中消失，因此正常人血清中甲胎蛋白的含量不足20微克/升。

但是當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，人體會(huì)恢復(fù)產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的功能，而且隨著病情的惡化，甲胎蛋白在血清中的含量也會(huì)急劇增加，因此甲胎蛋白就成了診斷肝癌的一個(gè)特異性臨床指標(biāo)。

然而大量臨床治療卻發(fā)現(xiàn)，甲胎蛋白在生殖細(xì)胞腫瘤、胰腺癌、肺癌以及慢性肝炎、肝硬化等患者中也可能出現(xiàn)不同程度的升高。而且，甲胎蛋白只在大約80%的肝癌患者血清中升高，部分晚期肝癌病人，直至病故前，甲胎蛋白仍未顯異樣。

對(duì)肝癌的早期診斷而言，甲胎蛋白仍不夠敏感。是否有更靈敏的、有助于肝癌早期診斷的標(biāo)志物？

在一次學(xué)術(shù)交流中，崇雨田了解到莊詩(shī)美團(tuán)隊(duì)主要從事肝癌相關(guān)的基礎(chǔ)研究，并有不少創(chuàng)新，尤其是，已在與肝癌相關(guān)miRNA的基礎(chǔ)研究方面做了大量工作，便主動(dòng)邀請(qǐng)莊詩(shī)美及其團(tuán)隊(duì)來(lái)到中山三院考察他的隨訪(fǎng)隊(duì)列臨床資料及血清標(biāo)本庫(kù)。

從2009年8月1日起，中山三院團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的相關(guān)研究人員，對(duì)健康人群、肝炎患者、乙肝病毒陽(yáng)性攜帶者、肝硬化和肝癌患者的血清進(jìn)行檢測(cè)、分析，并對(duì)中山三院長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的1400多名乙型肝炎病人進(jìn)行研究，病人每3個(gè)月到醫(yī)院復(fù)診，一旦發(fā)現(xiàn)為肝癌，則對(duì)其留存的血液樣本進(jìn)行回溯性檢測(cè)。

最終，通過(guò)檢測(cè)分析1416份血清標(biāo)本，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，血清中的miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192、miR-505這7種非編碼核糖核酸在肝癌患者血清中均明顯升高。結(jié)合分析結(jié)果，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將7種非編碼核糖核酸的數(shù)據(jù)建立成miRNA分類(lèi)器。

“miRNA分類(lèi)器對(duì)于肝癌的診斷有預(yù)警作用，如果將來(lái)能應(yīng)用于臨床，有利于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)?！迸R床上通常將腫瘤小于3厘米大的早期肝癌稱(chēng)為“小肝癌”，崇雨田表示，從2008年至2014年的6年時(shí)間里，在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的乙肝病人中共有27人查出小肝癌，這些小肝癌病人在臨床診斷前九個(gè)月血清檢測(cè)甲胎蛋白，約11%為異常，而采用miRNA分類(lèi)器進(jìn)行檢測(cè)，48%的患者出現(xiàn)異常；而采用miRNA分類(lèi)器對(duì)患者診斷肝癌前一年的血清進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)29％的患者出現(xiàn)異常，同期僅有7%的患者甲胎蛋白異常。

因此，miRNA的分類(lèi)器提前一年“揪出”肝癌的能力得到了驗(yàn)證。

3 前景廣闊

miRNA分類(lèi)器敏感性更高，可用于提示肝癌的發(fā)生，但不可取代甲胎蛋白及B超等檢查；未來(lái)將研究乙肝“自然轉(zhuǎn)陰”患者血清

崇雨田與莊詩(shī)美團(tuán)隊(duì)的這一成果已在國(guó)際著名腫瘤學(xué)期刊《柳葉刀腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）發(fā)表，并得到高度評(píng)價(jià)。

“不過(guò)，miRNA分類(lèi)器的建立只是在肝癌的早期預(yù)警、早期診斷上開(kāi)辟了一個(gè)新的研究方向。”崇雨田直言，目前miRNA分類(lèi)器研究成果還無(wú)法直接應(yīng)用于臨床，還需要繼續(xù)進(jìn)行大量的研究才可能用于臨床，所以miRNA分類(lèi)器的發(fā)現(xiàn)并不能取代現(xiàn)行的診斷肝癌檢測(cè)方法，如甲胎蛋白、B超等。

“miRNA分類(lèi)器具有敏感性更高的優(yōu)勢(shì)，可用于提示肝癌的發(fā)生，相比之下，甲胎蛋白的特異性更高，對(duì)于肝癌的確診可能更有意義?！背缬晏镎f(shuō)。

不僅如此，當(dāng)前，甲胎蛋白的檢測(cè)方法在臨床應(yīng)用中也十分成熟，大部分基層醫(yī)院都能使用。崇雨田也強(qiáng)調(diào)，肝癌的臨床診斷目前主要還得靠B超、CT、MR等影像學(xué)手段。

目前，崇雨田已著手構(gòu)想下一步研究。“首先，我們希望進(jìn)一步完善miRNA分類(lèi)器模型，提高其敏感性和特異性。另外，我們也會(huì)嘗試新的思路，尋找能與miRNA分類(lèi)器組合使用的其他指標(biāo)?！?/p>

崇雨田關(guān)注的遠(yuǎn)不止于此。他透露，數(shù)千例慢性乙型肝炎隨訪(fǎng)病人中，發(fā)現(xiàn)超過(guò)100多例病人出現(xiàn)了乙型肝炎表面抗原“自然轉(zhuǎn)陰”這種少見(jiàn)的現(xiàn)象。

“以前醫(yī)生會(huì)以為這是偶發(fā)現(xiàn)象，甚至以為檢測(cè)結(jié)果出錯(cuò)。但現(xiàn)在通過(guò)回顧檢測(cè)血清標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，這并非個(gè)例，只是我們還無(wú)法解釋這種現(xiàn)象的具體發(fā)生機(jī)制?！背缬晏锵Ｍ?，日后能與更多免疫學(xué)、分子生物學(xué)等專(zhuān)家共同研究其中的奧秘，進(jìn)一步挖掘這批血清“寶藏”。

鏈接

廣東是肝癌全球最高發(fā)地區(qū)之一

目前，中國(guó)肝癌發(fā)病率約為25.7/10萬(wàn)，成為死亡率僅次于肺癌、胃癌的第三大惡性腫瘤。

國(guó)家和廣東省的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，廣東是全球肝癌最高發(fā)地區(qū)之一，且呈現(xiàn)高危群體年輕化的傾向。與全國(guó)相比較，廣東省肝癌死亡率較全國(guó)平均水平高出50%，是世界平均水平的3-4倍。

《廣州社區(qū)人群肝癌高危因素調(diào)查》顯示，肝炎病毒、黃曲霉素污染、酗酒、飲用水污染和肝寄生蟲(chóng)感染是誘發(fā)肝癌的五大高危因素。

專(zhuān)家表示，廣東肝癌發(fā)病率高，一方面是因?yàn)槲沂〔《拘愿窝讛y帶者高于全國(guó)平均水平。另一方面，廣東人愛(ài)吃魚(yú)生，因食用淡水魚(yú)生而導(dǎo)致的肝吸蟲(chóng)病較多，成為誘發(fā)肝癌的原因之一。此外，研究表明，在濕熱天氣下，花生、玉米易霉變產(chǎn)生黃曲霉素。長(zhǎng)期食用含黃曲霉素的花生油、玉米油會(huì)加劇肝癌的發(fā)展。

目前，B超和血清甲胎蛋白檢測(cè)仍可有效排查早期肝癌。但是，專(zhuān)家提醒，要注意飲食習(xí)慣，適當(dāng)戒煙、戒酒，避免食用霉變的食物和食用腌制等含亞硝胺的食物，注意飲水衛(wèi)生。此外，適當(dāng)補(bǔ)充維生素和硒，維生素C和維生素E具有抗氧化作用，可以清除人體內(nèi)自由基，降低人體細(xì)胞氧化應(yīng)激損害，減少基因突變。

■參考文獻(xiàn)

［1］湯釗猷。肝癌早期診斷的進(jìn)展［J］。臨床肝膽病雜志，1985，01：5-9。

［2］Volume16，Issue7，July 2015，Pages804-815

原文鏈接：http://epaper.southcn.com/nfdaily/html/2015-08/31/content_7464340.htm