在全球范圍內(nèi)沿用了10余年的美國(guó)鼻咽癌治療指南并不科學(xué)？

2012年末，中國(guó)科學(xué)家冷不丁地在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》投下一枚“炸彈”：中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授課題組聯(lián)合全國(guó)7家腫瘤中心，歷時(shí)6年，涵蓋508例病例的一項(xiàng)研究成果證實(shí)，對(duì)于近半數(shù)的中晚期鼻咽癌患者來(lái)說(shuō)，輔助化療不僅沒(méi)有效果，反而增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

自1998年后，對(duì)晚期鼻咽癌患者進(jìn)行輔助化療成為美國(guó)治療指南規(guī)定的重要治療環(huán)節(jié)之一。馬駿的文章發(fā)表沒(méi)多久，國(guó)際醫(yī)學(xué)類(lèi)文獻(xiàn)專(zhuān)業(yè)網(wǎng)站就將其評(píng)為“必讀（Must Read）”類(lèi)文獻(xiàn)，這屬于數(shù)量少于2%的頂級(jí)文獻(xiàn)，歐洲腫瘤學(xué)組織也迅速回應(yīng)，最新版的鼻咽癌治療指南采用了該研究結(jié)果。

日前，南方日?qǐng)?bào)記者走進(jìn)課題組，解密腫瘤學(xué)界這一“重磅炸彈”的誕生記。

狡猾的“廣東癌”

中國(guó)鼻咽癌新發(fā)病例占全球的40%，其中尤其以華南地區(qū)為甚。其發(fā)病部位極其隱蔽，出現(xiàn)癥狀時(shí)往往已到中晚期，轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率極高，很難治愈

這是個(gè)“談癌色變”的時(shí)代，癌癥被視作人類(lèi)生命的“頭號(hào)殺手”。多年來(lái)，各國(guó)為戰(zhàn)勝病魔投入了大量資源，卻著力不均。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，相對(duì)于肺癌、肝癌等腫瘤的研究，鼻咽癌的研究“有點(diǎn)冷”?！氨热纾橄侔┰跉W美國(guó)家高發(fā)，這自然成為他們的重點(diǎn)研究項(xiàng)目?！瘪R駿直言，對(duì)于中國(guó)尤其是廣東而言，研究鼻咽癌責(zé)無(wú)旁貸。

在世界腫瘤分布圖上，鼻咽癌在中國(guó)“全線(xiàn)飄紅”。數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)鼻咽癌新發(fā)病例占全球的40%，其中尤其以華南地區(qū)為甚，發(fā)病率高達(dá)20—50人/10萬(wàn)人，遠(yuǎn)高于全球平均的1人/10萬(wàn)人。

鼻咽癌因此被稱(chēng)為“廣東癌”。

這一來(lái)自腫瘤的“偏愛(ài)”讓人覺(jué)得有些尷尬。人們開(kāi)始努力搜尋罪魁禍?zhǔn)?，各種理論眾說(shuō)紛紜，咸魚(yú)一度成為“眾矢之的”。1986年，一項(xiàng)針對(duì)數(shù)百名青年的調(diào)查顯示，導(dǎo)致鼻咽癌的最顯著因素是兒童時(shí)代食用咸魚(yú)。不過(guò)，長(zhǎng)期致力于鼻咽癌治療和研究的馬駿則認(rèn)為，咸魚(yú)致癌只是其中一個(gè)因素。

由中科院院士、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)曾益新帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)和外國(guó)科學(xué)家合作所得出的最新研究成果表明，遺傳因素對(duì)鼻咽癌的發(fā)病起著重要的作用，這一研究成果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)雜志《自然遺傳學(xué)》上。而華南居民易患鼻咽癌與百越族婦女?dāng)y帶這種致病基因有關(guān)（百越是對(duì)歷史上南方諸族的泛稱(chēng)），古代“百越女”遷徙婚配，帶至兩廣地區(qū)。

眾所周知，癌癥之所以可怕，在于當(dāng)其發(fā)展到中晚期時(shí)，腫瘤細(xì)胞將在人體內(nèi)發(fā)動(dòng)“全面戰(zhàn)爭(zhēng)”，迅速向重要器官擴(kuò)散。這意味著若能早發(fā)現(xiàn)、早治療，癌癥的破壞性將大大降低。

不過(guò)，“廣東癌”恰是一種狡猾的癌癥?！捌浒l(fā)病部位極其隱蔽，難以察覺(jué)，等到出現(xiàn)癥狀時(shí)，往往已經(jīng)到了中晚期?！瘪R駿透露了一組數(shù)據(jù)，在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院每年接診的2500名新診斷鼻咽癌患者中，70%都已經(jīng)進(jìn)入中晚期，轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率極高，很難治愈。

臨床醫(yī)生的困惑

美國(guó)治療指南中的輔助化療并沒(méi)有提高患者治愈率，反而帶來(lái)毒副反應(yīng)等“反作用”，部分患者甚至出現(xiàn)中毒、腎功能衰竭等危及生命的癥狀

一直以來(lái)，依賴(lài)其強(qiáng)大的醫(yī)學(xué)實(shí)力，美國(guó)都是制定國(guó)際疾病治療指南的先驅(qū)和權(quán)威。

放化療是目前癌癥治療的常規(guī)手段，鼻咽癌也不例外。尤其是美國(guó)醫(yī)學(xué)界于1998年制定的治療指南，在很長(zhǎng)一段時(shí)間被奉為國(guó)際通用的鼻咽癌治療標(biāo)準(zhǔn)。

美國(guó)提出的鼻咽癌治療指南之所以能在全球推廣，是因?yàn)檠邪l(fā)者美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組一度稱(chēng)，該方案能夠?qū)⒈茄拾┗颊?年總生存率提高31%。在研究者看來(lái)，3年總生存率是衡量某一治療手段實(shí)際效果的重要指標(biāo)，如果這一指標(biāo)數(shù)高達(dá)31%，則說(shuō)明成效十分可觀(guān)。

事實(shí)果真如此嗎？

細(xì)觀(guān)指南，它采用慣常的TNM臨床分期（常用的臨床分期手段，便于根據(jù)病情變化制定治療方案），將鼻咽癌分為四個(gè)時(shí)期。其中，Ⅰ—Ⅱ期患者視為早期病人，采用單純放療的方法治療；Ⅲ—Ⅳ期視作晚期，采用放療中同時(shí)進(jìn)行化療，此后再輔助化療的綜合治療手段，也就是還要再給予3個(gè)療程的PF（順鉑+氟尿嘧啶，均為常用的臨床化療藥物）方案輔助化療。

然而在實(shí)際治療過(guò)程中，馬駿發(fā)現(xiàn)，按照該指南進(jìn)行治療的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍很高，并且?guī)?lái)一些“副作用”。他提供了一組調(diào)查數(shù)據(jù)：在采用該指南的病人中，20%以上出現(xiàn)3度以上粘膜炎、15%的病人出現(xiàn)3度以上胃腸道反應(yīng)、近20%的病人出現(xiàn)3度以上血液毒性……

“很多的患者因接受輔助化療而備受折磨，部分患者甚至出現(xiàn)中毒、腎功能衰竭等危及生命的癥狀。”馬駿開(kāi)始反思：3個(gè)療程的輔助化療真的有神奇效果嗎？是不是“畫(huà)蛇添足”？

和他一樣質(zhì)疑這一標(biāo)準(zhǔn)的人越來(lái)越多，其中不乏許多西方知名腫瘤專(zhuān)家，馬駿將這些質(zhì)疑稱(chēng)作“臨床醫(yī)生的困惑”。

叫板權(quán)威的研究

7家中國(guó)醫(yī)療中心共同展開(kāi)為期6年的研究，證實(shí)PF方案并不能給中國(guó)鼻咽癌患者帶來(lái)明顯的好處，相反，還增加了治療的時(shí)間和費(fèi)用

盡管心中存疑，在相當(dāng)一段時(shí)期里，腫瘤界卻選擇了集體噤聲。

在馬駿看來(lái)，這一方面是因?yàn)橘|(zhì)疑美國(guó)指南是向“老大”叫板，西方很少人愿意去做，畢竟“挑戰(zhàn)權(quán)威是比創(chuàng)新更難的事情”；更重要的原因是，在西方即便有人想要研究，也往往陷入“巧婦難為無(wú)米之炊”的尷尬境地——在鼻咽癌發(fā)病率僅為1人/10萬(wàn)人的西方，缺乏足夠的病例用作研究樣本。

但這難題若放在中國(guó)，便會(huì)迎刃而解?！霸诋?dāng)時(shí)，我們幾乎什么都缺，就是不缺病例。而且，指南在中國(guó)遭遇‘不適癥’，是否和東西方人種的差別有關(guān)？我們希望解答這個(gè)問(wèn)題?！?/p>

于是從2006年起，在“中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究5010計(jì)劃”的支持下，馬駿團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院等7家醫(yī)療中心組成課題組，開(kāi)始了一項(xiàng)稱(chēng)為“鼻咽癌多中心，隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期”的臨床研究。

這是美國(guó)指南推行以來(lái)，世界上首個(gè)公開(kāi)求證這一方案科學(xué)性的研究。有意思的是，研究團(tuán)隊(duì)非常年輕，成員平均年齡不超過(guò)30歲。

研究者將508名晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為A、B兩組，其中A組為試驗(yàn)組，按照美國(guó)治療方案，進(jìn)行同期放化療加上3個(gè)療程輔助化療；B組為對(duì)照組，僅作同期放化療。

經(jīng)過(guò)逾3年的隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示兩組患者在生存時(shí)間等各項(xiàng)癌癥愈后指標(biāo)上并無(wú)差異。也就是說(shuō)，PF方案并不能給中國(guó)鼻咽癌患者帶來(lái)明顯的好處。相反，輔助化療還延長(zhǎng)了近3個(gè)月的治療時(shí)間，增加了約2000美元的治療費(fèi)用。根據(jù)課題組的研究數(shù)據(jù)，在中國(guó)有40%以上病人未能完成計(jì)劃的輔助化療。

“盡管同為鼻咽癌，但其發(fā)病機(jī)理、病理類(lèi)型不盡相同，顯然不能采用同一種治療標(biāo)準(zhǔn)，尤其是輔助化療毒性較大，中國(guó)人對(duì)其耐受較差。”這是馬駿團(tuán)隊(duì)得出的結(jié)論。

研究成果在《柳葉刀腫瘤》發(fā)表后，得到醫(yī)學(xué)界的積極回應(yīng)。

個(gè)體化治療探索

馬駿等人花了3年時(shí)間找到鼻咽癌分子標(biāo)志物，可先準(zhǔn)確篩選出常規(guī)治療效果較差的鼻咽癌患者，再給予更特異的治療以提高其療效

新的問(wèn)題隨之產(chǎn)生：既然舊的指南存在弊端，鼻咽癌治療路在何方？

這一次，中國(guó)科學(xué)家走在了前面。

在叫板“老大”的同時(shí)，馬駿課題組早在3年前就與四川大學(xué)華西醫(yī)院陳念永教授課題組展開(kāi)了聯(lián)合研究，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)用于預(yù)測(cè)鼻咽癌愈后的分子標(biāo)簽，為鼻咽癌的個(gè)體化治療提供了重要指導(dǎo)。這一成果，同樣發(fā)表在《柳葉刀腫瘤》上。

“個(gè)體化治療是癌癥研究發(fā)展的必然趨勢(shì)?！痹隈R駿看來(lái)，當(dāng)今國(guó)際范圍內(nèi)的癌癥治療正向基于基因的個(gè)體化醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變：以肺癌和乳腺癌為例，這兩類(lèi)腫瘤的個(gè)體化治療研究比鼻咽癌早得多，目前已經(jīng)取得了明顯的成效。

比如治療肺癌的靶向藥物“易瑞沙”，其作用機(jī)制就是通過(guò)抑制EGFR（筆者注：原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，EGFR功能缺失會(huì)引起腫瘤、糖尿病等疾病的發(fā)生）自身磷酸化而阻滯傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，實(shí)現(xiàn)靶向治療。

也許你對(duì)靶向治療的概念有些陌生，按馬駿的解釋?zhuān)熬拖駪?zhàn)場(chǎng)上打靶一樣，確定導(dǎo)致不同類(lèi)型癌癥的分子標(biāo)志物，使藥物能夠準(zhǔn)確作用于腫瘤細(xì)胞上，從而保證治療效果?！?/p>

那么如何找到類(lèi)似于EGFR的鼻咽癌分子標(biāo)志物？馬駿等人花了3年時(shí)間做的就是這個(gè)工作。研究者分別從中山大學(xué)腫瘤防治中心和四川大學(xué)華西醫(yī)院收集了465個(gè)鼻咽癌患者標(biāo)本，通過(guò)長(zhǎng)期研究，終于發(fā)現(xiàn)一個(gè)由5個(gè)miRNA構(gòu)成的分子標(biāo)簽。

“這個(gè)分子標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確篩選出高危病人?！瘪R駿透露，今后患者很可能只需花費(fèi)800元左右的檢測(cè)費(fèi)用，就能定位這個(gè)標(biāo)簽，從而為有針對(duì)性的治療奠定基礎(chǔ)。

學(xué)界將這一研究稱(chēng)為“開(kāi)創(chuàng)性成果”，稱(chēng)其“開(kāi)辟了新的治療思路，即先準(zhǔn)確篩選出常規(guī)治療效果較差的鼻咽癌患者，再給予更特異的治療以提高其療效?！边@一研究也被評(píng)為廣東省唯一入選的2012年度中國(guó)高等學(xué)校十大科技進(jìn)展。

據(jù)最新消息，目前國(guó)內(nèi)的一家藥企已生產(chǎn)出15種新的靶向藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，中山大學(xué)腫瘤防治中心正在對(duì)其中一種名為“法米替尼”的藥物進(jìn)行試驗(yàn)，36名病人會(huì)試用新藥。

在首先試用的12個(gè)病人中，4人用藥兩周后淋巴結(jié)壞死或者縮小，藥效顯著。課題組已經(jīng)將這些病例的組織和血液標(biāo)本留存用于研究，預(yù)計(jì)1—2年內(nèi)會(huì)有完整結(jié)論。

【小知識(shí)】

靶向藥物：能識(shí)別癌細(xì)胞的“智能藥物”

靶向藥物（targeted medicine）是目前用于治療癌癥的最先進(jìn)的藥物，它通過(guò)與癌癥發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)所必需的特定分子靶點(diǎn)發(fā)生作用來(lái)阻斷癌細(xì)胞繁殖。它能夠瞄準(zhǔn)腫瘤部位，在局部保存相對(duì)高的濃度，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力，而對(duì)正常組織細(xì)胞傷害較小。

靶向藥物與常規(guī)化療藥物最大的不同在于其作用機(jī)理更“智能”：常規(guī)化療藥物通過(guò)對(duì)細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用，由于不能準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞，因此在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)“誤傷”正常細(xì)胞，毒副作用較大。

而靶向藥物是針對(duì)腫瘤基因開(kāi)發(fā)的，它能識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特征性位點(diǎn)，再進(jìn)一步發(fā)揮作用殺滅腫瘤細(xì)胞，阻止其增殖。由于這樣的特點(diǎn)，靶向藥物不僅效果好，而且副作用要比常規(guī)的化療方法小得多。

目前，用于腫瘤靶向治療的藥物有化療藥（如緩釋化療藥、脂質(zhì)體化療藥），化學(xué)消融藥（如無(wú)水乙醇、冰醋酸、鹽酸、硫酸等蛋白凝固劑），基因及分子靶向藥等。

在我國(guó)，多種靶向藥物都已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用，最早醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷用藥（例如肺癌藥物易瑞沙，往往是亞洲人、女性、不吸煙者更容易受益），最近一兩年來(lái)，用于指導(dǎo)用藥的相關(guān)基因突變檢測(cè)也已逐步開(kāi)展，靶向藥物的用藥指導(dǎo)逐漸步入正軌。