幾千年的臨床實(shí)踐證實(shí)，中國(guó)的中醫(yī)中藥無(wú)論是在治病、防病，還是在養(yǎng)生上，都是有效可行的。與西藥人工合成藥物相比，中藥的主要來(lái)源是自然界中的天然物質(zhì)，由于自然界的生物多樣性，決定了天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)的多樣性，而天然產(chǎn)物分子的多樣性是新的藥物先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源。因此天然藥物一直是新藥研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。

但是由于中藥組成成分繁多而且復(fù)雜，加上對(duì)實(shí)際起作用的藥物單體結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)不清、作用機(jī)制模糊等研究現(xiàn)狀，傳統(tǒng)的篩選方法是將各成分分離提純出來(lái)測(cè)其分子結(jié)構(gòu)并進(jìn)行相應(yīng)的藥理試驗(yàn)，其工作量巨大、盲目性、耗時(shí)長(zhǎng)、成本高且只能是小規(guī)模篩選，這些都使得中醫(yī)藥學(xué)得不到很好的傳承和發(fā)展。

有助于新藥研究

近50年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)模擬藥物小分子與生物大分子相互作用的分子模擬技術(shù)得到迅猛發(fā)展，從最初只能模擬小分子之間相互作用到如今能實(shí)現(xiàn)分子量巨大的蛋白質(zhì)的相互作用；從最初只能模擬幾個(gè)皮秒的變化到如今模擬幾十個(gè)納秒的變化，這些發(fā)展歷程表明分子模擬計(jì)算正朝著高精度、大體系、長(zhǎng)時(shí)程的方向發(fā)展。

這為我們從現(xiàn)有的中藥數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的分子中篩選出新的藥物先導(dǎo)分子，研制新的藥物提供了極大的方便。我們可以將中藥或復(fù)方看成天然組合的化學(xué)庫(kù)，在目前已知的中藥或復(fù)方有關(guān)化學(xué)成分信息基礎(chǔ)上，利用計(jì)算機(jī)藥物虛擬篩選技術(shù)探討其可能的作用機(jī)理，為實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行提供重要的信息，如有效分子的構(gòu)象等，這會(huì)使得實(shí)驗(yàn)具有比較強(qiáng)的導(dǎo)向性，提高藥物設(shè)計(jì)的命中率和減少盲目性，同時(shí)減少大量人力物力的消耗。

可以說(shuō)，應(yīng)用分子模擬技術(shù)篩選藥物改變了傳統(tǒng)的盲目性的藥物篩選模式，極大地減少了藥物篩選的時(shí)間，降低了成本，增加了安全性，加快了研究過(guò)程，并增進(jìn)了對(duì)分子具體作用機(jī)制的了解。

分子模擬利用理論方法與計(jì)算機(jī)技術(shù)，是指運(yùn)用一定的軟件，通過(guò)超級(jí)計(jì)算機(jī)模擬或仿真分子運(yùn)動(dòng)或分子間相互作用的現(xiàn)代技術(shù)，可廣泛應(yīng)用于計(jì)算化學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、材料科學(xué)等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域。

計(jì)算機(jī)分子模擬技術(shù)通過(guò)分析和計(jì)算一系列活性藥物分子的三維構(gòu)象，可以了解某一類(lèi)藥物分子所具有的空間結(jié)構(gòu)，這一技術(shù)對(duì)新藥研究有很大幫助。

以國(guó)際大型藥廠(chǎng)為例，在采用計(jì)算機(jī)模擬篩選以前，研制一種新藥，平均需要花費(fèi)10~12年的時(shí)間，耗資2.0億~3.5億美元，而新藥上市成功率只有17%~20%，但由于模擬計(jì)算的加入，新藥上市的時(shí)間縮短了2~3年，成功率提升至50%~60%。這些都表明，模擬計(jì)算大大加快了新藥研發(fā)的進(jìn)程，也為中藥新藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展帶來(lái)了新的曙光。

三種主要的計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)

隨著國(guó)家“十二五”規(guī)劃的出臺(tái)，生物醫(yī)藥研發(fā)受到了前所未有的重視。而想在醫(yī)藥方面有重大突破，中醫(yī)藥有效成分研發(fā)勢(shì)在必行。

在醫(yī)學(xué)全球化的大背景下，隨著技術(shù)進(jìn)步和人文理念的轉(zhuǎn)變，生命科學(xué)的研究正在飛速發(fā)展中，全球化組織也紛紛出臺(tái)相應(yīng)發(fā)展戰(zhàn)略，如WHO提出“21世紀(jì)人人享有衛(wèi)生保健”的目標(biāo)，這些都為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供了良好的機(jī)遇。

中醫(yī)藥經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期積淀，其臨床療效顯著，對(duì)人體健康毒副作用較低，而且部分藥物單體表現(xiàn)出了廣泛的藥理活性，對(duì)多種疾病均具有治療效果。而分子模擬計(jì)算的高通量和高精度等特點(diǎn)很好解決中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程中面臨的諸多難題。模擬計(jì)算不僅能夠?qū)崿F(xiàn)中藥單體的大批量篩選，而且能夠探究其具體的作用機(jī)制，這為闡明中醫(yī)藥的藥理活性注入了全新的活力。

由此觀(guān)之，在模擬計(jì)算技術(shù)飛速發(fā)展的今天，中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化是大勢(shì)所趨。

眾所周知，傳統(tǒng)的實(shí)體的藥物篩選需要構(gòu)建大規(guī)模的化合物庫(kù)，提取或培養(yǎng)大量實(shí)驗(yàn)必需的靶酶或靶細(xì)胞，并且需要復(fù)雜的設(shè)備支持，因而需要投入大量的資金。而虛擬藥物篩選是將藥物篩選的過(guò)程在計(jì)算機(jī)上模擬，對(duì)化合物的活性做出預(yù)測(cè)，這樣就能夠集中目標(biāo)，大大降低實(shí)驗(yàn)篩選化合物的數(shù)量從而縮短研發(fā)周期、節(jié)約經(jīng)費(fèi)開(kāi)支。

將虛擬藥物篩選技術(shù)應(yīng)用在中醫(yī)藥研發(fā)中，能夠達(dá)到事半功倍的效果?，F(xiàn)階段計(jì)算機(jī)虛擬篩選技術(shù)主要有以下幾種方法：

一是基于分子對(duì)接的篩選方法。具體而言，這個(gè)方法是基于一個(gè)靶點(diǎn)（通常是酶、受體、離子通道、核酸等）的三維結(jié)構(gòu)，常常采用分子對(duì)接的虛擬篩選方法從小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中找到能與之匹配的候選化合物。

所謂分子對(duì)接，就是小分子與受體大分子通過(guò)幾何匹配和能量匹配相互識(shí)別的過(guò)程，即在藥物分子和靶點(diǎn)產(chǎn)生藥效的反應(yīng)過(guò)程中，兩個(gè)分子先充分接近，然后采取合適的取向，使兩者在必要的部位相互契合、發(fā)生作用，進(jìn)而通過(guò)構(gòu)象調(diào)整形成穩(wěn)定的復(fù)合物。這就好比是鎖與鑰匙的原理，特定的鑰匙（藥物分子）只與特定的鎖（蛋白質(zhì)）作用，而篩選出來(lái)的新的先導(dǎo)化合物就是與特定的鑰匙類(lèi)似的藥物分子。

另一種是基于藥效團(tuán)搜索的方法。藥效團(tuán)的概念早在1909年由德國(guó)科學(xué)家提出，特指載有活性特征原子的分子框架?，F(xiàn)在泛指生物活性分子（一般指小分子）中對(duì)活性起重要作用的“藥效特征元素”的空間排列形式。這些“藥效特征元素”可以是某些具體的原子或原子團(tuán)，比如氧原子、苯環(huán)等，也可以指特定的功能結(jié)構(gòu)，如親水基團(tuán)、疏水基團(tuán)、氫鍵供體、氫鍵受體等。在得到某類(lèi)抑制劑的藥效團(tuán)模型后，就可以以藥效團(tuán)作為一個(gè)參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)搜索。從數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選得到符合該藥效團(tuán)模式的候選分子，而在這些候選分子中可能包含新的先導(dǎo)化合物。

此外，定量構(gòu)效關(guān)系研究方法在現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)方法中占有重要的地位，也是應(yīng)用最為廣泛的藥物設(shè)計(jì)方法，其目的是利用理論計(jì)算和統(tǒng)計(jì)分析工具來(lái)研究化合物的結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)之間的定量關(guān)系，在此基礎(chǔ)上推斷受體活性部位的結(jié)構(gòu)，并在計(jì)算機(jī)中建立起這樣的一個(gè)結(jié)構(gòu)，以這個(gè)結(jié)構(gòu)為模板，對(duì)藥物進(jìn)行篩選。

利國(guó)利民

模擬計(jì)算在中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用可以極大地推動(dòng)該領(lǐng)域的科研進(jìn)程和市場(chǎng)發(fā)展，是一件利國(guó)利民的措施。

我國(guó)是一個(gè)人口大國(guó)，人均基礎(chǔ)資源缺乏，每年有不計(jì)其數(shù)的患者在飽受疾病痛苦的同時(shí)還要面對(duì)藥物帶來(lái)的諸多毒副作用。根據(jù)有關(guān)臨床研究，天然藥物比合成藥有較小的毒副作用和更加全面的人體保健功能。我國(guó)有著豐富的動(dòng)、植物資源，結(jié)合先進(jìn)的計(jì)算機(jī)技術(shù)合理開(kāi)發(fā)利用，不僅有助于弘揚(yáng)中華醫(yī)學(xué)文化，造?；颊?，同時(shí)可以節(jié)省巨額的醫(yī)藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)和生產(chǎn)經(jīng)費(fèi)。

以青蒿素為例，作為世界公認(rèn)的防治瘧疾療效最好的藥物，就是從中草藥中通過(guò)化學(xué)提煉開(kāi)發(fā)出來(lái)的。青蒿素的發(fā)現(xiàn)，打開(kāi)了中醫(yī)藥學(xué)的寶庫(kù)，增強(qiáng)了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)發(fā)展研究的極大信心。但也應(yīng)該看到，使用傳統(tǒng)方法篩選出來(lái)的青蒿素，過(guò)程過(guò)于繁雜，耗時(shí)長(zhǎng)，需要大量的設(shè)備與資金，具有一定的盲目性，這也是限制中醫(yī)藥研究和發(fā)展的關(guān)鍵所在。

如今，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥庫(kù)高通量大規(guī)模篩選，這必將極大地加快中醫(yī)藥新藥的開(kāi)發(fā)研究，可以預(yù)見(jiàn)，如青蒿素般神奇的新藥及其衍生物將會(huì)大量發(fā)現(xiàn)，這對(duì)中醫(yī)藥走向世界，提高中國(guó)在世界醫(yī)藥界的地位以及對(duì)世界醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展都有重大的意義。