近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心梁曉燕教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)體外驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，在國(guó)際上首次證明了FLNC基因突變導(dǎo)致嚴(yán)重胎兒心臟畸形（法洛氏四聯(lián)征），成功為因胎兒心臟畸形無(wú)奈兩次引產(chǎn)的41歲超高齡孕婦進(jìn)行胚胎移植，并獲得臨床妊娠。近日，小美順利剖娩下一名健康男嬰。

妊娠之路艱難

3次人流、2次引產(chǎn)……小美（化名）滿(mǎn)滿(mǎn)一頁(yè)的“既往病史”上，記錄著她自結(jié)婚到現(xiàn)在，20年間的妊娠經(jīng)歷。

小美早年被診斷為不孕癥。2016年開(kāi)始，她在中山六院生殖中心進(jìn)行了兩次人工授精，但均未成功懷孕。2017年及2019年，小美兩次通過(guò)試管嬰兒受孕，但均在孕22周左右時(shí)，B超檢查出胎兒為嚴(yán)重心臟畸形（室間隔缺損、肺動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈騎跨等法洛氏四聯(lián)征表現(xiàn)），無(wú)奈引產(chǎn)。

兩次相同的B超結(jié)果引起了醫(yī)生的警惕，他們通過(guò)對(duì)第二胎羊水的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，胎兒攜帶了FLNC基因的一個(gè)從未報(bào)道過(guò)的新的突變位點(diǎn)，該突變遺傳自小美。

前兩次的孕中引產(chǎn)給小美帶來(lái)了極大的心理陰影，她不敢貿(mào)然懷第三胎。但隨著小美的年齡越來(lái)越大，她害怕因年齡問(wèn)題永遠(yuǎn)錯(cuò)失生育機(jī)會(huì)，于是在2021年找到中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)生梁曉燕再次就診。

進(jìn)行醫(yī)學(xué)探索

“法洛四聯(lián)癥是臨床上最常見(jiàn)的先天性發(fā)紺性心血管病，患病率為 0.02%-0.04%?！绷簳匝嘟榻B，其病因通常是未知的，危險(xiǎn)因素包括胎兒母親飲酒、患有糖尿病、40歲以上或在懷孕期間患風(fēng)疹等，還可能與唐氏綜合征和其他導(dǎo)致先天性心臟缺陷的染色體缺陷或基因突變有關(guān)。

據(jù)了解，目前FLNC突變報(bào)道的臨床表型均在兒童期及成年期，并無(wú)該基因變異會(huì)導(dǎo)致胎兒期心臟異常的報(bào)道。一個(gè)難題擺在了醫(yī)護(hù)人員面前：FLNC基因突變是否是導(dǎo)致小美兩次胎兒嚴(yán)重心臟畸形（法洛氏四聯(lián)征）的原因尚不明確，這為是否對(duì)小美夫婦實(shí)施PGT-M進(jìn)行法洛氏四聯(lián)征阻斷帶來(lái)困難。

考慮到小美已經(jīng)是41歲的高齡孕婦，卵巢功能在直線(xiàn)下降，如果不盡快進(jìn)行PGT-M，年齡越大成功的概率就越小。因此，梁曉燕團(tuán)隊(duì)迅速設(shè)計(jì)了專(zhuān)屬的體外驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)——采用體外培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞制作了與小美一樣有FLNC基因突變的細(xì)胞模型，用特殊病毒將異常的基因?qū)氲酱笫蟮男募〖?xì)胞中，并對(duì)心肌細(xì)胞的蛋白表達(dá)以及相關(guān)功能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，進(jìn)一步明確了該突變的致病性。

經(jīng)該院倫理委員會(huì)同意后，團(tuán)隊(duì)為小美進(jìn)行了PGT-M檢測(cè)，通過(guò)對(duì)染色體拷貝數(shù)的檢測(cè)、基因致病位點(diǎn)的檢測(cè)以及家系連鎖分析，選擇了一枚染色體拷貝數(shù)正常并且不攜帶FLNC基因突變的胚胎進(jìn)行移植并獲得臨床妊娠。

誕下健康男嬰

胚胎移植12天后，小美懷著忐忑的心情驗(yàn)孕，結(jié)果顯示陽(yáng)性。接下來(lái)，孕7周看胎，孕12周NT篩查，孕16周羊水產(chǎn)前診斷染色體核型均正常，基因檢測(cè)也顯示胎兒不攜帶FLNC的基因突變。

今年4月28日，B超檢查結(jié)果顯示胎兒心臟結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常，胎兒大小與孕周相符。最近，小美通過(guò)剖宮產(chǎn)順利誕下一名健康男嬰，新生兒各項(xiàng)檢查均正常。

梁曉燕坦言，F(xiàn)LNC基因突變導(dǎo)致法洛氏四聯(lián)征的機(jī)理仍需要繼續(xù)研究，但突變位點(diǎn)的確定無(wú)疑有著重要意義。

原標(biāo)題：因胎兒心臟畸形無(wú)奈引產(chǎn)兩次41歲高齡孕婦終于成功產(chǎn)子 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次證明：FLNC基因位點(diǎn)突變可能致嚴(yán)重胎兒心臟畸形

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