中大新聞網(wǎng)訊（通訊員毛宗萬(wàn)）核酸功能的執(zhí)行不僅與其序列有關(guān)，還取決于其二級(jí)結(jié)構(gòu)的形成。G-四鏈體（G4）結(jié)構(gòu)作為一種特殊的核酸二級(jí)結(jié)構(gòu)普遍存在于基因組中，并且在細(xì)胞生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用，包括端粒生物學(xué)、基因組穩(wěn)定性、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、核酸/組蛋白修飾和高級(jí)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。近幾十年來(lái)，G4已發(fā)展成為有前景的癌癥治療靶點(diǎn)。然而，由于G4結(jié)構(gòu)在體內(nèi)具有高度動(dòng)態(tài)性和微環(huán)境依賴(lài)性，配體如果僅通過(guò)弱相互作用與G4結(jié)合，可能會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，限制其抗腫瘤活性?？刂艷4配體的可及性和限制其在體內(nèi)的脫靶效應(yīng)仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。值得注意的是，配體與G4的共價(jià)結(jié)合作為一種不可逆的相互作用，在G4調(diào)控中起著特定的作用，但這方面的研究甚少，尤其是在分子水平上的研究。因此，在分子水平上研究配體與G4之間的共價(jià)相互作用對(duì)于充分利用共價(jià)結(jié)合來(lái)研究G4的功能和治療疾病具有重要意義。另外，近年來(lái)隨著免疫療法的發(fā)展，靶向G4藥物的研究再次受到重視。然而，目前G4在免疫治療中的作用尚不清楚，進(jìn)一步了解G4介導(dǎo)的免疫治療機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)G4靶向藥物和治療疾病至關(guān)重要。
近日，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院毛宗萬(wàn)教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一類(lèi)由有機(jī)配體和鉑單元組成的新型有機(jī)-鉑雜化體（L1-cispt和L1-transpt），通過(guò)空間匹配引導(dǎo)與G4結(jié)合，同時(shí)通過(guò)鉑單元與G4的共價(jià)結(jié)合將其鎖定在結(jié)合位點(diǎn)（圖1）。L1-transpt-MYT1L G4復(fù)合物的溶液結(jié)構(gòu)表明，當(dāng)L1-transpt與G4的動(dòng)態(tài)空間結(jié)合達(dá)到平衡時(shí)，L1-transpt破壞了A5-T17堿基對(duì)，實(shí)現(xiàn)了MYT1L G4中G6殘基的N7與鉑單元的共價(jià)結(jié)合，而L1-transpt配體中的有機(jī)大平面通過(guò)π-π堆積作用結(jié)合在G-四分體平面上，這與作者之前報(bào)道的弱相互作用引導(dǎo)的空間結(jié)合不同（圖2）。這是第一個(gè)配體與G4共價(jià)結(jié)合的溶液結(jié)構(gòu)，對(duì)G4共價(jià)結(jié)合配體的設(shè)計(jì)具有重要意義。
圖1 鉑配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、MYT1L G4的結(jié)構(gòu)以及本研究工作的總結(jié)圖
圖2 L1-transpt-MYT1L G4復(fù)合物的NMR溶液結(jié)構(gòu) (PDB code: 8IJC)
作者進(jìn)一步探索了G4共價(jià)結(jié)合配體引起的免疫反應(yīng)行為。L1-cispt和L1-transpt通過(guò)增加微核形成和DNA損傷來(lái)發(fā)揮全基因組效應(yīng)。G4Del-seq和RNA-seq顯示L1-cispt和L1-transpt影響腫瘤通路、胞質(zhì)DNA感受通路和免疫應(yīng)答等信號(hào)通路。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表面L1-cispt和L1-transpt激活RIG-I通路，誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。使用L1-cispt/L1-transpt處理的細(xì)胞作為治療疫苗能刺激免疫反應(yīng)，并能有效抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)（圖1）。與不具有DNA反應(yīng)性的配體相比，具有DNA反應(yīng)性的配體有更強(qiáng)的免疫治療效果，這表明在創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)中，特異性空間識(shí)別和共價(jià)鎖定的合理結(jié)合有利于增強(qiáng)藥物效力。該工作為G4共價(jià)結(jié)合鉑配合物在免疫治療中的應(yīng)用開(kāi)辟了一條途徑。
相關(guān)成果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，文章的第一作者是中山大學(xué)博士生劉柳宜（現(xiàn)為南京大學(xué)博士后），通訊作者是中山大學(xué)毛宗萬(wàn)教授。上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等經(jīng)費(fèi)的支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202305645
