中大新聞網(wǎng)訊（通訊員元少春）細(xì)胞焦亡是由Gasdermin（GSDM）蛋白介導(dǎo)的一種炎性細(xì)胞死亡方式。一般情況下，GSDM蛋白的N端和C端處于自抑制狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞感知病原如細(xì)菌或其它的危險(xiǎn)信號(hào)后，GSDM可被Caspase、Granzyme等多種水解酶切割活化，釋放其具有成孔活性的N端肽段，通過(guò)膜成孔的方式誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，促進(jìn)IL-1b、DAMPs等促炎介質(zhì)的釋放。哺乳動(dòng)物GSDM家族包含PJVK, GSDMA/B/C/D/E六個(gè)成員，其功能及調(diào)控多樣性與病原感染，腫瘤及自身免疫性疾病等的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。無(wú)脊椎動(dòng)物僅有GSDME一個(gè)成員，有研究報(bào)道早在刺胞動(dòng)物中，GSDME即可以介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，并參與抗菌免疫。然而，在無(wú)脊椎動(dòng)物向脊椎動(dòng)物過(guò)渡的階段，GSDME的功能特征，及其對(duì)GSDM家族系統(tǒng)演化的影響尚不清楚。
5月3日，生命科學(xué)學(xué)院徐安龍/元少春團(tuán)隊(duì)追溯了GSDM蛋白家族的演化歷程，并揭示了脊椎動(dòng)物祖先GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡的調(diào)控復(fù)雜性。
該研究首先利用基因共線(xiàn)性分析和內(nèi)含子相位分析等手段梳理了物種間GSDM家族成員在基因數(shù)目、基因組組成等方面的特點(diǎn)，推測(cè)GSDM家族的形成可能是宿主與病原互相博弈的結(jié)果。隨后，作者以被譽(yù)為脊椎動(dòng)物祖先的“活化石”——文昌魚(yú)為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)文昌魚(yú)GSDME（BbGSDME）可被多種Caspase在V250HTD253和D301VVD304兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行切割，從而產(chǎn)生N253（p30）和N304（p40）兩個(gè)功能不同的N端肽段。通過(guò)構(gòu)建細(xì)菌感染模型，作者證明了特異性底物小肽（Ac-VHTD-CHO）可抑制N253的生成，并緩解文昌魚(yú)因細(xì)菌感染而引起的肌肉壞死等癥狀。通過(guò)該研究，作者還揭示了BbGSDME存在復(fù)雜的調(diào)控方式以維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，主要包括：（1）BbGSDME在轉(zhuǎn)錄水平受到了BbIRF1/8的調(diào)控；（2）BbGSDME存在多種可選擇性剪接體及較高的個(gè)體單核苷酸多態(tài)性；（3）BbGSDME-N304及N253可由相同的Caspase切割產(chǎn)生。N304通過(guò)與N253結(jié)合，抑制其膜定位，從而延緩由N253介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。最后，作者通過(guò)結(jié)合演化及功能分析，發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)可影響人類(lèi)GSDME活性的關(guān)鍵氨基酸位點(diǎn)，揭示了細(xì)胞焦亡在脊椎動(dòng)物祖先中既保守又獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制。該研究幫助我們進(jìn)一步理解了GSDM家族與病原博弈的演化歷程，也為人類(lèi)GSDM功能的復(fù)雜調(diào)控從演化的角度提供了新的見(jiàn)解。
圖1 文昌魚(yú)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡
近日，該研究以“Characterization of GSDME in amphioxus provides insights into the functional evolution of GSDM-mediated pyroptosis”為題在PLoS Biology雜志上發(fā)表。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為第一署名單位。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“藍(lán)色糧倉(cāng)科技創(chuàng)新專(zhuān)項(xiàng)”、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。在論文發(fā)表的同期，美國(guó)康涅狄格大學(xué)Jianbin Ruan教授為該論文撰寫(xiě)了題為“An ancient defense mechanism: Conservation of gasdermin-mediated pyroptosis”的導(dǎo)讀（Primer），對(duì)該研究工作進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。
