中大新聞網(wǎng)訊（通訊員熊麗娜）高果糖玉米糖漿在飲料和加工食品中的廣泛使用，導(dǎo)致果糖的過(guò)度攝入，成為肥胖及心臟疾病的誘因之一。肝臟是果糖代謝的主要部位，最容易受到高果糖攝入的影響。有研究揭示過(guò)量的果糖會(huì)促進(jìn)肝細(xì)胞的脂肪從頭合成途徑，從而導(dǎo)致肝臟脂肪積累、肝炎，乃至肝癌。

血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。肝細(xì)胞肝癌（下稱(chēng)肝癌）血管生成活躍，導(dǎo)致生長(zhǎng)快，易轉(zhuǎn)移和高死亡率。臨床獲批的肝癌一線(xiàn)治療藥物主要為索拉非尼和侖伐替尼等抗血管生成藥物，但是它們的療效有限，亟需鑒定新的血管生成干預(yù)靶點(diǎn)。目前，果糖能否被內(nèi)皮細(xì)胞利用，以及果糖代謝在血管生成和血行轉(zhuǎn)移中的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。

中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院莊詩(shī)美教授團(tuán)隊(duì)利用高通量數(shù)據(jù)和通路富集分析，發(fā)現(xiàn)果糖代謝途徑的基因顯著富集于腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞（TECs），并采用肝原位移植瘤和自發(fā)肝癌兩個(gè)體內(nèi)模型，揭示果糖飼喂可顯著促進(jìn)肝癌血管生成和腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。課題組進(jìn)一步通過(guò)特異敲低小鼠內(nèi)皮細(xì)胞中的果糖代謝酶KHK等技術(shù)，揭示果糖的過(guò)量攝入可能通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的果糖代謝，增強(qiáng)腫瘤血管生成。隨后的機(jī)制研究顯示腫瘤低氧微環(huán)境以HIF1a依賴(lài)的方式，提高內(nèi)皮細(xì)胞中SLC2A5和KHK等果糖代謝通路基因的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞果糖代謝能力及AMPK信號(hào)，促進(jìn)線(xiàn)粒體呼吸，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管形成。該研究結(jié)果提示，限制果糖攝入或靶向抑制果糖代謝通路可能是抑制肝癌血管生成和腫瘤進(jìn)展的潛在策略。

圖1. 腫瘤低氧微環(huán)境通過(guò)HIF1a上調(diào)肝癌內(nèi)皮細(xì)胞中果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及代謝酶的表達(dá)，增強(qiáng)果糖代謝，繼而激活內(nèi)皮細(xì)胞的AMPK信號(hào)，上調(diào)線(xiàn)粒體呼吸，提升內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖能力，最終促進(jìn)肝癌血管生成和腫瘤進(jìn)展。

近日，該研究成果“Fructose metabolism in tumor endothelial cells promotes angiogenesis by activating AMPK signaling and mitochondrial respiration”在Cancer Research在線(xiàn)發(fā)表。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為第一作者單位。

論文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1844