中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張家軍）北京時(shí)間2022年12月30日，國(guó)際高水平學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research（IF=19.160）在線(xiàn)發(fā)表了中山大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)院（廣東省計(jì)算科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）張家軍教授課題組的科研成果“Genome-wide inference reveals that feedback regulations constrain promoter-dependent transcriptional burst kinetics”，該成果所建立的數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)推斷方法為研究轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動(dòng)力學(xué)提供了一種靈活有效的方法，所獲得的結(jié)果將有助于理解細(xì)胞發(fā)育和命運(yùn)決定。中山大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)院駱嵩豪博士和王子豪博士后為共同第一作者，張圳泉博士后為共同作者。中山大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)院周天壽教授為共同通訊作者，張家軍教授為最后通訊作者。
由隨機(jī)過(guò)程引起的基因表達(dá)可變性已成為研究基因調(diào)控的一個(gè)核心關(guān)注點(diǎn)。基因通常以不連續(xù)的爆發(fā)方式隨機(jī)轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄爆發(fā)被認(rèn)為是基因表達(dá)隨機(jī)性的主要代理，并有助于細(xì)胞間的變異性，但是調(diào)控轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動(dòng)力學(xué)的分子機(jī)制仍然難以捉摸。許多實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)為靜態(tài)啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)和序列與轉(zhuǎn)錄爆發(fā)以及由此導(dǎo)致的基因表達(dá)可變性之間的聯(lián)系提供了證據(jù)。這種可變性可以通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)從mRNA傳播到蛋白質(zhì)，并進(jìn)一步傳播到下游靶基因。這提出了重要的問(wèn)題：在全基因組范圍內(nèi)，靜態(tài)啟動(dòng)子調(diào)控序列如何編碼轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動(dòng)力學(xué)，動(dòng)態(tài)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何形成爆發(fā)動(dòng)力學(xué)?
圖1 一種模型與數(shù)據(jù)“雙驅(qū)動(dòng)”的全基因組統(tǒng)計(jì)推斷框架
在這里，課題組研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于模型驅(qū)動(dòng)和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)組合的統(tǒng)計(jì)框架，以執(zhí)行可擴(kuò)展的全基因組推斷。該框架使用scRNA-seq數(shù)據(jù)的靜態(tài)快照來(lái)推斷轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動(dòng)力學(xué)的調(diào)控機(jī)制。具體而言，它整合了基因表達(dá)可變性、爆發(fā)頻率、爆發(fā)大小和反饋調(diào)控形式等信息。將此推斷方法應(yīng)用于小鼠胚胎成纖維細(xì)胞scRNA-seq數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)反饋以不同的方式調(diào)節(jié)爆發(fā)頻率和大小，TATA基因僅在正反饋存在的情況下以高爆發(fā)頻率表達(dá)，反饋調(diào)控隱藏了TSS分布對(duì)轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動(dòng)力學(xué)的影響，以及E -P相互作用只有在正反饋存在的情況下，才主要調(diào)節(jié)爆發(fā)頻率。簡(jiǎn)單地說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有反饋調(diào)控的情況下，全基因組轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動(dòng)力學(xué)的特征與有反饋調(diào)控的情況下不同，這意味著Simpson悖論，一個(gè)有趣的統(tǒng)計(jì)現(xiàn)象。
圖2 啟動(dòng)子與反饋調(diào)控共同協(xié)作調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄爆發(fā)動(dòng)力學(xué)
這項(xiàng)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金、廣州關(guān)鍵領(lǐng)域和發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目和廣東中山大學(xué)計(jì)算科學(xué)省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac1204/6965449
