中大新聞網(wǎng)訊（通訊員簡(jiǎn)文楊、戴希安）近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院胃腸病學(xué)研究所李孟鴻、劉慶欣團(tuán)隊(duì)在最新的研究中發(fā)現(xiàn)，一種染色質(zhì)重塑蛋白CHD6在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，并且與病人的不良預(yù)后顯著相關(guān)。這意味著CHD6有望成為結(jié)直腸癌治療的新靶點(diǎn)。此外，研究還指出，CHD6的高表達(dá)也預(yù)示著對(duì)EGFR抑制劑西妥昔單抗更敏感，可能成為預(yù)測(cè)其敏感性的分子標(biāo)記，為腫瘤的個(gè)體化用藥提供了新思路。
該研究成果以“The chromatin remodeler CHD6 promotes colorectal cancer development by regulating TMEM65-mediated mitochondrial dynamics via EGF and Wnt signaling”為題在國(guó)際權(quán)威期刊Cell Discovery (IF=38)上發(fā)表。附屬第六醫(yī)院李孟鴻教授為該論文的通訊作者，劉慶欣助理研究員為共同通訊作者和共同第一作者，張博煜博士為第一作者、溫?zé)樈懿┦垦芯可鸀楣餐谝蛔髡摺?/p>
隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展，人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率不斷攀升，是全球發(fā)病率排名第三，致死率排名第二的惡性腫瘤。隨著醫(yī)療水平的提高，結(jié)直腸癌的預(yù)后有了很大改善，但依然存在治療藥物有限、藥物不敏感、易復(fù)發(fā)等問(wèn)題。因此發(fā)現(xiàn)更多有效的治療靶點(diǎn)尤為重要。據(jù)介紹，目前EGFR抑制劑西妥昔單抗用于RAS基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療，其耐藥機(jī)制是結(jié)直腸癌靶向治療的研究重點(diǎn)。不過(guò)，臨床上發(fā)現(xiàn)即使是用于RAS野生型的結(jié)直腸癌病人，仍有43%的患者不能從西妥昔單抗治療中獲益。因此，發(fā)現(xiàn)更多的可以預(yù)測(cè)對(duì)西妥昔單抗敏感性的分子標(biāo)志物對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)治療有重要意義。
腫瘤的發(fā)生發(fā)展與基因的異常表達(dá)密切相關(guān)，而染色質(zhì)重塑復(fù)合物在調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮著重要作用。李孟鴻、劉慶欣團(tuán)隊(duì)通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑復(fù)合物CHD6在結(jié)直腸癌中有高比例的擴(kuò)增，且CHD6的高表達(dá)與結(jié)直腸癌病人的不良預(yù)后顯著相關(guān)，而其功能依然未知。研究團(tuán)隊(duì)首次構(gòu)建了腸道特異性敲除CHD6的轉(zhuǎn)基因鼠，并發(fā)現(xiàn)腸道特異性敲除CHD6可以抑制AOM/DSS導(dǎo)致的結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展。有趣的是，通過(guò)在電鏡下觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)CHD6敲除鼠與野生型小鼠相比，腸組織中短型的線(xiàn)粒體更多，且線(xiàn)粒體中嵴的數(shù)目減少。而線(xiàn)粒體的形態(tài)與嵴的數(shù)目與線(xiàn)粒體能量代謝及穩(wěn)態(tài)相關(guān)，也有越來(lái)越多的研究表明線(xiàn)粒體的功能與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及腫瘤免疫密切相關(guān)。
CHD6在結(jié)直腸癌中高表達(dá)并與結(jié)直腸癌病人的不良預(yù)后相關(guān)
電鏡下觀(guān)察野生型和腸特異性敲除CHD6小鼠的線(xiàn)粒體形態(tài)
該研究通過(guò)Chip Array、co-IP及ChIP等實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)CHD6作為染色質(zhì)重塑蛋白可以招募Wnt通路轉(zhuǎn)錄因子TCF4，促進(jìn)線(xiàn)粒體相關(guān)蛋白TMEM65的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)線(xiàn)粒體的融合，增加線(xiàn)粒體氧化磷酸化水平及ATP的產(chǎn)生。如前文所述，線(xiàn)粒體的功能與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)，在癌旁組織、原位結(jié)直腸癌組織及肝轉(zhuǎn)移組織中，CHD6和TMEM65的蛋白水平依次增加，提示CHD6和TMEM65可能與結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示CHD6-TMEM65信號(hào)軸的確促進(jìn)了結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。
該研究還發(fā)現(xiàn)，CHD6自身也受Wnt通路激活，形成正反饋調(diào)控，進(jìn)一步增強(qiáng)CHD6-TMEM65信號(hào)軸的活化。在結(jié)直腸癌病人中，Wnt通路處于持續(xù)活化，這也解釋了CHD6在結(jié)直腸癌中高表達(dá)的原因。另一方面，腫瘤相關(guān)信號(hào)通路EGF-AKT也通過(guò)抑制FBXW7對(duì)CHD6的泛素化降解而穩(wěn)定CHD6。Wnt通路和EGF-AKT通路在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，而這兩條信號(hào)通路可通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)控CHD6和TMEM65，顯示CHD6-TMEM65信號(hào)軸在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用。進(jìn)一步通過(guò)TMA數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證了CHD6與TMEM65的高表達(dá)與結(jié)直腸癌病人的不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示CHD6-TMEM65可能成為結(jié)直腸癌治療的新靶點(diǎn)。
最后，該研究構(gòu)建了KRAS和BRAF野生型病人來(lái)源的異種移植模型，發(fā)現(xiàn)CHD6高表達(dá)的腫瘤對(duì)西妥昔單抗更敏感，這一研究提示CHD6可以作為西妥昔單抗用藥前的考量因素，為腫瘤的個(gè)體化用藥提供了新思路。而西妥昔單抗聯(lián)合Wnt通路抑制劑LGK-974可以更好的抑制結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)，可能推動(dòng)LGK-974的臨床試驗(yàn)進(jìn)程，也為結(jié)直腸癌治療提供更多思路。
論文鏈接：www.nature.com/articles/s41421-022-00478-z
