中大新聞網(wǎng)訊（通訊員文朝陽(yáng)、陳鋆、鄭敏珊）膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。雖然近年來(lái)免疫治療、靶向治療等多種治療方式不斷涌現(xiàn)，但目前以順鉑為基礎(chǔ)的化療在進(jìn)展期膀胱癌的治療中仍有不可撼動(dòng)的地位。但總體而言，化療的有效率僅為50%左右，對(duì)化療不敏感的這部分患者預(yù)后較差。因此，如何提高膀胱癌患者的化療療效是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

2022年12月1日，中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)腫瘤學(xué)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上發(fā)表題為：“干擾素調(diào)控依賴(lài)的SLC14A1+癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞通過(guò)WNT5A促進(jìn)膀胱癌干性”的文章（點(diǎn)擊閱讀原文查看）。該研究在膀胱癌組織中首次鑒定出一類(lèi)高表達(dá)尿素轉(zhuǎn)運(yùn)子（SLC14A1）的成纖維細(xì)胞新亞群，證實(shí)了干擾素信號(hào)可以誘導(dǎo)這一亞群的分化，并通過(guò)分泌WNT5A活化腫瘤細(xì)胞β-catenin蛋白及其下游通路，從而增強(qiáng)腫瘤干性和介導(dǎo)化療抵抗。

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）是腫瘤免疫微環(huán)境中最豐富的間質(zhì)細(xì)胞，其在介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療抵抗、免疫抑制的過(guò)程中發(fā)揮著重要的功能。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞還存在不同的細(xì)胞亞群，如高表達(dá)IL6，LIF等促炎因子的炎性成纖維細(xì)胞（iCAF）；高表達(dá)ACTA2和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的肌成纖維細(xì)胞（mCAF）等。因此，進(jìn)一步揭示膀胱癌微環(huán)境中成纖維細(xì)胞亞群的異質(zhì)性對(duì)深入了解膀胱癌的發(fā)生發(fā)展和治療抵抗有重要的臨床意義。

研究機(jī)制示意圖

劉卓煒團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序?qū)Π螂装┗颊叩哪[瘤組織和配對(duì)癌旁組織中的成纖維細(xì)胞進(jìn)行了無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)，鑒定了一類(lèi)SLC14A1高表達(dá)的成纖維細(xì)胞新亞群，并發(fā)現(xiàn)該亞群的富集與膀胱癌患者的不良預(yù)后和化療抵抗相關(guān)。

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠模型和一系列體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)SLC14A1+的成纖維細(xì)胞主要通過(guò)分泌WNT5A并作用于腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)腫瘤干性并介導(dǎo)化療抵抗。

既往研究表明，成纖維細(xì)胞亞群的分化往往需要依賴(lài)某類(lèi)細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。研究者通過(guò)對(duì)單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析和體、內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤cGAS-STING來(lái)源的一型干擾素信號(hào)可以誘導(dǎo)這一亞群的分化并維持其功能。

該研究進(jìn)一步闡明了惡性腫瘤成纖維細(xì)胞亞群的多樣性及其功能的差異性，論證了干擾素信號(hào)在促進(jìn)免疫活化和介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展的兩面性，對(duì)于開(kāi)發(fā)靶向成纖維細(xì)胞的新型治療方案有重要的臨床意義。同時(shí)，該研究為改善中、晚期膀胱癌患者的化療療效和預(yù)后提供了新的思路，為膀胱癌精準(zhǔn)治療方案的制定提供了重要理論基礎(chǔ)。

中山大學(xué)腫瘤防治中心劉卓煒教授，梁曉雨博士后，深圳華大生命科學(xué)研究院殷建華副研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心馬梓坤博士研究生，李向東副主任醫(yī)師，毛苡澤主治醫(yī)師，深圳華大生命科學(xué)研究院魏晨博士研究生為該論文的共同第一作者。該研究得到中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蘇士成教授的友好指導(dǎo)。

劉卓煒教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專(zhuān)注于膀胱癌精準(zhǔn)診療的相關(guān)研究，通過(guò)改良及程序化機(jī)器人輔助膀胱癌根治術(shù)降低了圍手術(shù)期并發(fā)癥，建立了高危非肌層浸潤(rùn)膀胱癌的綜合治療策略并提升療效。圍繞膀胱癌免疫應(yīng)答和化療抵抗機(jī)制發(fā)表多篇高質(zhì)量論文。

論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00552-9#secsectitle0010