中大新聞網(wǎng)訊（通訊員唐艷麗）目前，由于發(fā)病機(jī)制不明，葡萄膜炎的治療仍面臨挑戰(zhàn)。2022年10月4日，中山大學(xué)中山眼科中心蘇文如教授團(tuán)隊(duì)相關(guān)最新研究成果以研究論文的形式發(fā)表在Nature Communications期刊上，揭示了PIM1可能是葡萄膜炎的重要調(diào)控因子之一，其可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步探索葡萄膜炎疾病的新機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。同時(shí)，為葡萄膜炎的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。
葡萄膜炎是一種涉及睫狀體、玻璃體、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的自身免疫性眼病，是導(dǎo)致失明的主要原因，其特征是反復(fù)發(fā)生眼內(nèi)炎癥。葡萄膜炎也是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)自身免疫性疾病，由于CNS的相對(duì)免疫特權(quán)，它不同于其他器官或組織的自身免疫性疾病。目前，由于發(fā)病機(jī)制不明，葡萄膜炎的治療仍面臨挑戰(zhàn)。因此，深入解析葡萄膜炎的免疫動(dòng)力學(xué)機(jī)制，有望為進(jìn)一步闡明葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制和潛在的治療靶點(diǎn)，以開(kāi)發(fā)針對(duì)葡萄膜炎的特異性、安全和有效的治療方案。
各種免疫細(xì)胞的異常是葡萄膜炎中自身免疫破壞的關(guān)鍵因素。其中，Th17細(xì)胞主導(dǎo)EAU發(fā)病機(jī)制。自身反應(yīng)性Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可在幼稚小鼠中誘導(dǎo)EAU。此外，越來(lái)越多的證據(jù)支持B細(xì)胞在EAU中的疾病促進(jìn)作用。然而，缺乏對(duì)CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的調(diào)節(jié)以及與葡萄膜炎進(jìn)展相關(guān)的變化的清晰描述。淋巴結(jié)(LN)對(duì)自身免疫過(guò)程至關(guān)重要。作為各種免疫細(xì)胞，特別是T細(xì)胞、B細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)之間相互作用的部位，LNs促進(jìn)抗原呈遞、免疫細(xì)胞激活和自身免疫反應(yīng)啟動(dòng)。頸部引流淋巴結(jié)(CDLN)是促進(jìn)大分子和免疫細(xì)胞從中樞神經(jīng)系統(tǒng)有效引流的主要淋巴結(jié)。
在這項(xiàng)工作中，在不同時(shí)間點(diǎn)（第0、7、14和21天）從EAU小鼠的CDLNs構(gòu)建了一個(gè)全面的免疫細(xì)胞單細(xì)胞圖譜，描繪了隨著疾病進(jìn)展免疫細(xì)胞組成和基因表達(dá)的變化 （圖1）。特別是，單細(xì)胞數(shù)據(jù)表明PIM1在EAU期間優(yōu)先在Th17細(xì)胞、Th1細(xì)胞、Treg細(xì)胞和漿細(xì)胞(PC)中上調(diào)。抑制PIM1可減少Th17/Treg細(xì)胞和PC分化的不平衡，抑制PIM1會(huì)降低Th17的致病性。此外，在人葡萄膜炎患者中，CD4+ T細(xì)胞和漿細(xì)胞中PIM1的同樣是上調(diào)的，抑制PIM1會(huì)減少患者外周血CD4+ T 和B細(xì)胞的擴(kuò)張。這些證據(jù)表明，靶向PIM1激酶可能是葡萄膜炎的一種新的潛在療法。
圖1：相比于正常小鼠，對(duì)照組小鼠和EAU小鼠發(fā)生了相似的改變（炎癥基因的升高，炎癥相關(guān)通路的富集），但是EAU小鼠的反應(yīng)更為劇烈（圖1）。為了探索EAU中獨(dú)有的上調(diào)基因，該研究排除了對(duì)照組與正常組比較中發(fā)現(xiàn)的上調(diào)的DEG，并構(gòu)建了不同時(shí)間點(diǎn)的維恩圖，從中發(fā)現(xiàn)了特異性上調(diào)并跟免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的基因PIM1（圖1）。
綜上所述，PIM1可能是葡萄膜炎的重要調(diào)控因子之一，其可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)，為進(jìn)一步探索葡萄膜炎疾病的新機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。同時(shí)，為葡萄膜炎的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。
這些研究結(jié)果于2022年10月4日以研究論文的形式發(fā)表在Nature Communications期刊上，中山大學(xué)中山眼科中心蘇文如教授、鄭穎豐教授、柳夏林教授為共同通訊作者，中山大學(xué)中山眼科中心博士研究生李賀、碩士研究生謝利輝、朱蕾、李釗淮、王榕為共同第一作者。中山大學(xué)中山眼科中心、眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一單位，該項(xiàng)目研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33502-7
