中大新聞網(wǎng)訊（通訊員許麗霞）2022年9月14日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院匡銘教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Research上發(fā)表了文章“METTL1-mediated m7G tRNA modification promotes lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”，對(duì)METTL1介導(dǎo)的m7G修飾在肝癌侖伐替尼治療耐藥的功能與翻譯調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，揭示了侖伐替尼耐藥的翻譯調(diào)控機(jī)制。
肝細(xì)胞癌 (HCC) 是全球第三大腫瘤相關(guān)死亡原因，我國(guó)HCC發(fā)病和死亡人數(shù)約占全球一半。我國(guó)超過(guò)70%的HCC診斷時(shí)已處于晚期階段。酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼是晚期肝癌的一線(xiàn)治療藥物。然而，患者難以避免會(huì)對(duì)侖伐替尼耐藥，并進(jìn)一步導(dǎo)致疾病進(jìn)展，極大限制了侖伐替尼的療效及臨床應(yīng)用。探索侖伐替尼耐藥的潛在機(jī)制并開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)對(duì)于改善HCC患者的預(yù)后至關(guān)重要。
研究人員首先構(gòu)建了肝癌細(xì)胞的侖伐替尼耐藥細(xì)胞株，進(jìn)一步通過(guò)蛋白組學(xué)測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與親代肝癌細(xì)胞相比，侖伐替尼耐藥的細(xì)胞株中，介導(dǎo)m7G修飾的甲基催化酶METTL1和WDR4表達(dá)水平顯著上調(diào)。進(jìn)一步在HCC來(lái)源的類(lèi)器官中發(fā)現(xiàn)，對(duì)侖伐替尼耐藥的類(lèi)器官呈現(xiàn)出更高水平的METTL1和WDR4。研究人員在接受侖伐替尼治療的肝癌患者中也發(fā)現(xiàn)，METTL1和WDR4表達(dá)水平更高的肝癌患者對(duì)侖伐替尼治療療效更差，提示METTL1及WDR4介導(dǎo)的m7G修飾在侖伐替尼耐藥中具有重要作用。
研究人員通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲低METTL1能改善侖伐替尼耐藥細(xì)胞的耐藥行為，并進(jìn)一步通過(guò)肝癌水動(dòng)力模型，皮下瘤模型及原位瘤模型發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)METTL1能促進(jìn)肝癌對(duì)侖伐替尼的治療抵抗，而干預(yù)METTL1的表達(dá)則能增強(qiáng)肝癌對(duì)侖伐替尼的治療療效。
為探討METTL1介導(dǎo)侖伐替尼耐藥的下游機(jī)制，研究人員通過(guò)TRAC seq，RNC seq和polysome qPCR等翻譯組學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲低METTL1會(huì)顯著影響EGFR通路的翻譯效率。此外，過(guò)表達(dá)EGFR會(huì)抵消敲低METTL1對(duì)侖伐替尼的增敏作用，而聯(lián)合干預(yù)EGFR和METTL1表達(dá)則能進(jìn)一步增敏侖伐替尼的療效，提示EGFR通路的翻譯效率在METTL1介導(dǎo)的m7G修飾對(duì)侖伐替尼耐藥的調(diào)控中起著重要的作用，該研究從表觀(guān)翻譯調(diào)控的新角度，首次揭示METTL1及其介導(dǎo)的tRNA m7G修飾，選擇性調(diào)控EGFR通路的翻譯效率，進(jìn)而促進(jìn)肝癌對(duì)侖伐替尼的治療抵抗。該項(xiàng)研究從翻譯調(diào)控層面為改善侖伐替尼耐藥，提高肝癌患者預(yù)后提供了新的治療干預(yù)靶點(diǎn)。
