中大新聞網(wǎng)訊（通訊員曾雪貞）近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心學(xué)科帶頭人匡銘教授團(tuán)隊(duì)在肝癌消融后復(fù)發(fā)的機(jī)制研究取得重要進(jìn)展。該研究成果在消化系統(tǒng)疾病國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Hepatology上發(fā)表，文章題目為“Eliminating METTL1-mediated accumulation of PMN-MDSCs prevents HCC recurrence after radiofrequency ablation”。該研究成果為研發(fā)預(yù)防和治療肝癌消融后復(fù)發(fā)的藥物提供新的思路。

射頻消融（Radiofrequency ablation, RFA）是廣泛應(yīng)用于早期肝癌的根治性治療方法，通過(guò)引起腫瘤區(qū)域局部高熱，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凝固性變性和壞死，達(dá)到良好的治療效果。但是，和其他根治性治療方式一樣，RFA治療后的高復(fù)發(fā)率是治愈肝癌的一大挑戰(zhàn)。通常，對(duì)于體積較大、邊界不規(guī)則的腫瘤或存在影像不能檢測(cè)到的微轉(zhuǎn)移灶時(shí)，RFA 治療難以覆蓋所有腫瘤細(xì)胞達(dá)到根治，容易發(fā)生不全消融（insufficient RFA, iRFA），導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)。有效控制 iRFA 對(duì)腫瘤產(chǎn)生的不良影響，是提高RFA 治療效果，減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵。

研究發(fā)現(xiàn)，與消融前腫瘤組織相比，消融后復(fù)發(fā)的腫瘤組織中甲基化轉(zhuǎn)移酶1（METTL1）的表達(dá)顯著升高。同時(shí)，腫瘤組織中發(fā)揮免疫抑制作用的PMN-MDSC浸潤(rùn)增多而抗腫瘤免疫的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少。

METTL1是tRNA的m7G修飾酶，通過(guò)影響基因的翻譯，調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。在體外細(xì)胞模型中，模擬不全消融后進(jìn)行RNC-seq發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激后TGF-β通路顯著激活。分析該通路中基因的翻譯倍數(shù)變化以及m7G tRNA密碼子頻率后發(fā)現(xiàn)，TGF-β2是METTL1的重要下游靶點(diǎn)，并且能夠誘導(dǎo)PMN-MDSC的擴(kuò)增。

隨后，在小鼠不全消融模型中，研究人員觀(guān)察到不全消融后，腫瘤進(jìn)展加速。通過(guò)腫瘤組織單細(xì)胞測(cè)序、流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，不全消融后METTL1表達(dá)顯著升高，PMN-MDSC浸潤(rùn)增多而CD8+T細(xì)胞顯著減少。利用METTL1肝特異性敲除小鼠和METTL1過(guò)表達(dá)小鼠模型進(jìn)一步驗(yàn)證了METTL1在塑造腫瘤免疫抑制微環(huán)境的作用。

在小鼠腫瘤細(xì)胞中敲除Mettl1或者Tgfβ2，使用Ly6G中和抗體或TGF-β通路抑制劑均能顯著抑制不全消融后殘余肝癌進(jìn)展，并改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境。該研究結(jié)果為以METTL1-TGF-β2-PMN-MDSC軸為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物減少肝癌消融后復(fù)發(fā)提供了重要的新思路。

圖片說(shuō)明：不全消融促進(jìn)METTL1介導(dǎo)的TGF-β2翻譯，使得腫瘤中PMN-MDSC增多而CD8+T細(xì)胞減少。阻斷METTL1- TGF-β2-PMN-MDSC軸，有效抑制不全消融后殘留肝癌進(jìn)展。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院匡銘教授團(tuán)隊(duì)的特聘副研究員曾雪貞是該論文的第一作者，匡銘教授團(tuán)隊(duì)在讀博士生廖冠睿和消化內(nèi)科在讀碩士生黎淑敏是共同第一作者，匡銘教授是最后通訊作者，精準(zhǔn)研究院引進(jìn)人才王驥教授是共同通訊作者。

論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32585