中大新聞網(wǎng)訊（通訊員王小廠(chǎng)）創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder, PTSD）是個(gè)體在經(jīng)歷重大威脅性事件或嚴(yán)重精神創(chuàng)傷而出現(xiàn)的應(yīng)激相關(guān)障礙，是精神刺激所致精神損傷的典型代表。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，精神損傷相關(guān)案件日益增多，訴訟雙方對(duì)傷病關(guān)系、損傷因素參與度等鑒定意見(jiàn)經(jīng)常存在質(zhì)疑。由于PTSD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，鑒定技術(shù)缺少客觀(guān)的生物學(xué)指標(biāo)，同時(shí)還可能受到詐病的影響，精神損傷相關(guān)司法鑒定仍是法醫(yī)學(xué)的難題。

恐懼記憶的過(guò)度泛化是PTSD 核心癥狀的發(fā)生基礎(chǔ)，讓個(gè)體不能有效地預(yù)測(cè)威脅，還將中性甚至安全線(xiàn)索均視為危險(xiǎn)信號(hào)，導(dǎo)致時(shí)時(shí)“杯弓蛇影”、處處“草木皆兵”。目前恐懼記憶泛化的發(fā)生機(jī)制仍然不清楚。近日，中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心趙虎教授科研團(tuán)隊(duì)從TET-3介導(dǎo)的DNA去甲基化的角度，闡釋了應(yīng)激誘導(dǎo)恐懼記憶泛化的表觀(guān)遺傳機(jī)制，在知名期刊 Brain Pathology（中科院期刊分區(qū) 醫(yī)學(xué) 1區(qū)）發(fā)表題為“Deficiency of Tet3 in nucleus accumbens enhances fear generalization and anxiety-like behaviors in mice”的研究論文。

該工作揭示了大腦神經(jīng)元TET 家族最豐富的 DNA 去甲基化酶TET3，可感知外在環(huán)境應(yīng)激，并將神經(jīng)可塑性與恐懼泛化過(guò)程中的行為適應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。他們發(fā)現(xiàn)足部電擊強(qiáng)度依賴(lài)性地誘導(dǎo)小鼠恐懼泛化和伏隔核 (NAc) 的TET3 表達(dá)，而對(duì)TET1和TET2的表達(dá)沒(méi)有影響。通過(guò)在 NAc灌注抑制劑或 AAV-Tet3-shRNA 病毒來(lái)抑制 DNA 去甲基化可增強(qiáng)恐懼泛化和焦慮樣行為。值得關(guān)注的是，TET3的下調(diào)使溫和應(yīng)激下本應(yīng)形成特異性恐懼記憶轉(zhuǎn)向泛化，提示TET3介導(dǎo)的去甲基化調(diào)控了PTSD的易感性。TET3 下調(diào)可損害神經(jīng)元結(jié)構(gòu)可塑性，降低 DNA 羥甲基化 (5hmC)，降低突觸可塑性相關(guān)基因Homer1等的表達(dá)，有趣的是，免疫相關(guān)基因 B2m等的表達(dá)卻增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)TET3激活小膠質(zhì)細(xì)胞和 CD39-P2Y12R 信號(hào)通路，而抑制 CD39可逆轉(zhuǎn) TET3 敲低對(duì)恐懼泛化和焦慮的影響。最后，通過(guò)CRISPR-Cas9過(guò)表達(dá) TET3 可逆轉(zhuǎn)恐懼泛化和焦慮樣行為。

TET-3介導(dǎo)的DNA去甲基化表觀(guān)遺傳機(jī)制調(diào)控恐懼記憶泛化

該工作揭示了TET-3介導(dǎo)的表觀(guān)遺傳機(jī)制將個(gè)體經(jīng)歷和創(chuàng)傷暴露融入個(gè)體的遺傳背景，以引發(fā)一系列不同的恐懼反應(yīng)。中山醫(yī)學(xué)院范卜方博士及郝博博士為論文的共同第一作者。王小廣副教授及趙虎教授為論文的共同通訊作者。該工作是在國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和廣東省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目等資助下，在近年來(lái)一系列研究發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上取得的最新進(jìn)展。

論文鏈接：https://doi.org/10.1111/bpa.13080