中大新聞網(wǎng)訊（通訊員黃巧瑩）中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院黎明濤教授團(tuán)隊(duì)近期在神經(jīng)科學(xué)主流期刊Journal of Neuroscience（中科院1區(qū)TOP）雜志在線(xiàn)發(fā)表題為“CREB inactivation by HDAC1/PP1γ contributes to dopaminergic neurodegeneration in Parkinson's disease”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元內(nèi)促存活轉(zhuǎn)錄因子CREB去磷酸化失活是多巴胺神經(jīng)元退化死亡的重要原因，并證明了帕金森病發(fā)生時(shí)CREB與HDAC1/PP1γ復(fù)合物相互作用增加是其失活的重要機(jī)制，為帕金森病神經(jīng)保護(hù)治療提供了新的候選靶點(diǎn)和候選藥物。

帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）為全球第二大神經(jīng)退行性疾病，我國(guó)患者總數(shù)已逾500萬(wàn)。PD的病理特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性、進(jìn)行性死亡，導(dǎo)致紋狀體多巴胺含量不足，患者出現(xiàn)靜止性震顫、肌肉僵直、姿勢(shì)不穩(wěn)、運(yùn)動(dòng)遲緩等錐體外系運(yùn)動(dòng)癥狀。目前臨床上主要以多巴胺的前體藥物左旋多巴進(jìn)行替代治療，但治療3-5年后療效減退，尚無(wú)可延緩疾病進(jìn)展的藥物，其根本原因是缺乏針對(duì)“黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元死亡”的保護(hù)藥物和手段。因此，開(kāi)展多巴胺神經(jīng)元死亡機(jī)制研究，確立有效治療靶點(diǎn)，具有重要的科學(xué)意義和社會(huì)價(jià)值。

cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）是神經(jīng)元中極為重要的促存活轉(zhuǎn)錄因子。研究團(tuán)隊(duì)首次在PD患者尸檢腦組織中觀(guān)察到了黑質(zhì)DA神經(jīng)元CREB去磷酸化失活，進(jìn)而在PD小鼠模型中進(jìn)行系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CREB在去磷酸化過(guò)程中與磷酸酶PP1γ相互作用增加，組蛋白去乙?；窰DAC1與PP1γ組成性形成復(fù)合物，介導(dǎo)了其與CREB的相互作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用人腦組織切片證實(shí)了PD患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元中CREB與HDAC1結(jié)合確實(shí)較正常人增多。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)利用腺相關(guān)病毒在PD小鼠黑質(zhì)導(dǎo)入一種CREB突變體（ΔCREB M1）阻斷CREB與HDAC1結(jié)合，可恢復(fù)CREB的磷酸化及其轉(zhuǎn)錄活性，并對(duì)PD小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用。此外，研究團(tuán)隊(duì)觀(guān)察到組蛋白去乙?；敢种苿┣乓志谹給藥可阻斷CREB與HDAC1結(jié)合，對(duì)PD小鼠具有神經(jīng)保護(hù)、改善運(yùn)動(dòng)癥狀的治療作用。

圖注：PD患者尸檢腦組織中黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元CREB去磷酸化失活（A-D）及CREB/HDAC1結(jié)合增多（E）

中山醫(yī)學(xué)院黎明濤教授和黃巧瑩特聘副研究員為本文的共同通訊作者，博士生許瀟依和何鑫為本文共同第一作者，馬珊珊副教授為本文的人腦組織樣本獲取做出了重要貢獻(xiàn)。本研究受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃、廣州市科技計(jì)劃的資助。

論文鏈接：https://www.jneurosci.org/content/early/2022/04/27/JNEUROSCI.1419-21.2022