中大新聞網(wǎng)訊（通訊員巢暉）光動(dòng)力治療（Photodynamic Therapy, PDT）是近年來(lái)興起的一種治療惡性腫瘤新模式，局部病灶選擇性攝取光敏劑并給予適當(dāng)波長(zhǎng)的光照，通過(guò)光敏劑介導(dǎo)產(chǎn)生自由基導(dǎo)致氧化損傷，引起靶細(xì)胞的凋亡和壞死。因其幾乎沒(méi)有損傷正常組織細(xì)胞的副作用，在臨床上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)在食道癌、非黑色瘤皮膚癌、宮頸癌等腫瘤的治療中得到廣泛的應(yīng)用。光敏劑是光動(dòng)力療的核心，但目前臨床應(yīng)用的光敏劑仍存在很多不足，如種類(lèi)單一、缺乏腫瘤靶向性、穩(wěn)定性較差、缺乏良好的水溶性、單光子激發(fā)、分子氧依賴(lài)等。因此，研發(fā)組織穿透深度深、近紅外雙光子激發(fā)，可在低氧、乃至無(wú)氧條件下產(chǎn)生自由基的光敏劑或光活化前藥具有重要意義。
大多數(shù)有機(jī)分子在光致激發(fā)后都是處于激發(fā)單重態(tài)（S1），其S1→T1系間竄越或者T1→S0輻射躍遷都是自旋禁阻的，這就造成了其三重態(tài)激發(fā)效率極低，光敏效果很不理想，單線(xiàn)態(tài)氧產(chǎn)率低下。過(guò)渡金屬配合物特別是釕(II)、銥(III)等金屬具有重原子效應(yīng)產(chǎn)生的旋軌耦合，能打破S1→T1系間竄越禁阻，因而具有較大的光敏劑潛質(zhì)。中山大學(xué)巢暉教授課題組在發(fā)展金屬光敏劑方面開(kāi)展了系列研究工作，利用金屬配合物的長(zhǎng)激發(fā)態(tài)壽命，構(gòu)筑系列單/雙光子光敏劑用于細(xì)胞器靶向的抗腫瘤治療（Chem. Soc. Rev., 2021, 50, 4185; Coord. Chem. Rev., 2021, 432, 213714; Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; 2020, 59, 3315; 2020, 59, 20697; 2021, 60, 4657; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296）。
近期，中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授課題組與法國(guó)巴黎文理研究大學(xué)Gilles Gasser教授課題組合作，研究了一種基于內(nèi)過(guò)氧化銥(III)配合物的新型光活化前藥2-O-IrAn，其有效結(jié)合了乏氧雙光子光敏劑和光活化化療前藥的特性。2-O-IrAn由高細(xì)胞毒性的前驅(qū)體2-IrAn，通過(guò)自發(fā)光催化內(nèi)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)生，該反應(yīng)在降低2-IrAn暗毒性的同時(shí)，顯著提高了其乏氧光動(dòng)力治療和光活化化療的治療效果。乏氧條件下，線(xiàn)粒體靶向的2-O-IrAn可被雙光子激光活化，通過(guò)光脫籠反應(yīng)釋放高細(xì)胞毒性的單線(xiàn)態(tài)氧，同時(shí)原位將其轉(zhuǎn)換回高細(xì)胞毒性的2-IrAn；或通過(guò)內(nèi)過(guò)氧化物過(guò)氧鍵光斷裂反應(yīng)在線(xiàn)粒體原位生成高氧化能力的烷氧自由基。無(wú)論常氧還是乏氧條件下，此光活化反應(yīng)都可以高效地殺傷腫瘤細(xì)胞（乏氧PI = 690.3；常氧PI = 959.1）。此外，使用DSPE-PEG-Biotin包裹的DSPE-PEG-Biotin@2-O-IrAn納米顆粒使其具有良好的腫瘤靶向性和血液半衰期，有助于進(jìn)一步的活體運(yùn)用。這種近紅外雙光子光活化化療和雙光子光動(dòng)力治療協(xié)同作用的策略，充分彰顯了DSPE-PEG-Biotin@2-O-IrAn作為抗腫瘤光活化制劑的巨大潛力，為乏氧腫瘤治療開(kāi)辟了新的道路。
圖1.（A）已報(bào)道過(guò)的內(nèi)過(guò)氧化物光敏劑；（B）已報(bào)道過(guò)的銥(III)配合物碳自由基光敏劑；(C/D) 內(nèi)過(guò)氧化銥(III)配合物光動(dòng)力治療和光活化化療抗腫瘤的作用機(jī)理。
這一成果近期發(fā)表在化學(xué)綜合期刊J. Am. Chem. Soc.上，題目為“Photo-Decaging of A Mitochondria-Localized Iridium(III) Endoperoxide Complex for Two-Photon Photoactivated Therapy under Hypoxia”。論文第一作者為中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院曠實(shí)博士和博士研究生韋方棉，論文通訊作者為中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授和法國(guó)巴黎文理研究大學(xué)（PSL）Gilles Gasser教授。
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（22120102002，21778079）、湖南省科技創(chuàng)新計(jì)劃（2021RC5028）、歐洲研究委員會(huì)（GA 681679）和法國(guó)“Investissements d’Avenir”研究計(jì)劃（ANR-10-IDEX-0001-02）的資助支持。
