中大新聞網(wǎng)訊（通訊員黃懷義）腫瘤是當(dāng)前危害人類(lèi)社會(huì)的重大健康問(wèn)題，開(kāi)發(fā)高效、低毒的抗腫瘤藥物具有重要的研究意義和社會(huì)價(jià)值。乏氧微環(huán)境是實(shí)體腫瘤的顯著特征，導(dǎo)致臨床腫瘤難以根治、容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究治療乏氧腫瘤的新型抗腫瘤藥物及其作用機(jī)制，具有重大的理論及臨床應(yīng)用價(jià)值。

近三年，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）黃懷義副教授研究團(tuán)隊(duì)在金屬光敏劑的構(gòu)效優(yōu)化、光動(dòng)力治療新機(jī)制、體內(nèi)和體外抗腫瘤活性研究方面做了系統(tǒng)性和開(kāi)創(chuàng)性的研究工作，取得了階段性的研究成果，這些前期開(kāi)展的工作緊密結(jié)合藥物研發(fā)領(lǐng)域面臨的重大問(wèn)題和挑戰(zhàn)，具有重要的基礎(chǔ)研究?jī)r(jià)值和潛在的應(yīng)用前景。

首先，團(tuán)隊(duì)首次提出乏氧腫瘤光催化治療理論。線(xiàn)粒體呼吸鏈?zhǔn)悄軌蚋惺苎鯕鉂舛茸兓拿舾屑?xì)胞器，并通過(guò)線(xiàn)粒體呼吸鏈調(diào)控乏氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)以促進(jìn)腫瘤適應(yīng)乏氧環(huán)境。通過(guò)設(shè)計(jì)線(xiàn)粒體靶向金屬光敏劑，利用銥光敏劑的微秒級(jí)長(zhǎng)激發(fā)態(tài)壽命和激發(fā)態(tài)高氧化還原電位，基于低耗氧的光致電子轉(zhuǎn)移機(jī)制，在常氧和乏氧環(huán)境下均實(shí)現(xiàn)對(duì)線(xiàn)粒體呼吸鏈電子供體，還原態(tài)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的高效光催化氧化，進(jìn)而破壞線(xiàn)粒體電子傳遞鏈正常生理功能，腫瘤乏氧誘導(dǎo)因子的無(wú)法順利表達(dá)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡并誘導(dǎo)腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡（圖1）。這項(xiàng)研究為開(kāi)發(fā)治療乏氧腫瘤的新型光敏劑，提供了新概念和新方法，該成果以“Targeted photoredox catalysis in cancer cells”為題發(fā)表于化學(xué)頂級(jí)期刊Nature Chemistry（2019，11，1041，IF = 24.4，SCI高被引論文），中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）黃懷義副教授和印度理工學(xué)院Samya Banerjee助理教授為論文的共同第一作者，英國(guó)華威大學(xué)Peter Sadler教授、法國(guó)巴黎文理研究大學(xué)Gilles Gasser教授和中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院巢暉教授為論文的共同通訊作者，中山大學(xué)為該成果第一完成單位。

圖1. 乏氧腫瘤線(xiàn)粒體靶向銥光敏劑用于NADH光催化氧化治療

傳統(tǒng)的銥光敏劑在可見(jiàn)光區(qū)域吸收性能較差、脂溶性高、線(xiàn)粒體靶向性強(qiáng)導(dǎo)致細(xì)胞暗毒性高等缺陷。團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，創(chuàng)新性地引入具有強(qiáng)光吸收性能的香豆素基團(tuán)和水溶性的季銨鹽基團(tuán)，獲得光吸收性能優(yōu)異、靶向腫瘤細(xì)胞溶酶體的新型銥光敏劑，具有極低的細(xì)胞暗毒性和優(yōu)異的生物相容性，對(duì)體外培養(yǎng)的耐索拉非尼肝癌細(xì)胞和皮下荷瘤小鼠均表現(xiàn)出良好的光催化治療活性。這項(xiàng)工作為設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)高效、低毒的金屬光敏劑的提供了新的研究思路（圖2）。這項(xiàng)研究成果以“In-vitro and In-vivo Photocatalytic Cancer Therapy with Biocompatible Iridium(III) Photocatalysts”為題發(fā)表于化學(xué)頂級(jí)刊物Angewandte Chemie International Edition （2021，60，9474，熱點(diǎn)論文，IF = 15.3）。中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）研究生黃燦為論文的第一作者，黃懷義副教授為論文唯一通訊作者，中山大學(xué)為該成果第一完成單位。

圖2. 強(qiáng)光吸收、高生物相容性銥光敏劑用于腫瘤光催化治療

腫瘤異質(zhì)性與多藥耐藥性是臨床腫瘤治療的難點(diǎn)，是導(dǎo)致臨床腫瘤治療失敗和復(fù)發(fā)的重要原因。近日，該團(tuán)隊(duì)首次在單細(xì)胞層次探究了克服腫瘤異質(zhì)性的金屬藥物設(shè)計(jì)策略?；趩渭?xì)胞電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)相比單核銥配合物，雙核銥配合物的細(xì)胞攝取和胞內(nèi)滯留效率顯著提高。此外，雙核銥配合物的激發(fā)波長(zhǎng)顯著紅移、三重激發(fā)態(tài)壽命延長(zhǎng)、NADH光催化性顯著增強(qiáng)，在525納米綠光照射下，表現(xiàn)出良好的腫瘤光催化治療活性（圖3）。這項(xiàng)工作開(kāi)創(chuàng)性地在單細(xì)胞層面揭示多核金屬配合物在克服腫瘤異質(zhì)性和多藥耐藥性問(wèn)題的顯著優(yōu)勢(shì)，對(duì)開(kāi)發(fā)治療耐藥性腫瘤的新型金屬配合物提供了新的理論和研究實(shí)踐。近日，該成果以“Single-Cell Quantification of a Highly Biocompatible Dinuclear Iridium(III) Complex for Photocatalytic Cancer Therapy”為題發(fā)表于化學(xué)頂級(jí)刊物Angewandte Chemie International Edition（2022，DOI: 10.1002/anie.202202098，IF = 15.3）。中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）研究生范中賢為論文的第一作者，黃懷義副教授和印度理工學(xué)院Samya Banerjee助理教授為論文共同通訊作者，中山大學(xué)為該成果第一完成單位。

圖3. 雙核銥配合物用于克服腫瘤異質(zhì)性和腫瘤光催化治療

基于團(tuán)隊(duì)在腫瘤光治療領(lǐng)域的研究貢獻(xiàn)，黃懷義副教授受邀以通訊作者身份撰寫(xiě)光活化金屬抗腫瘤藥物研究進(jìn)展的綜述論文，以“New Designs for Phototherapeutic Transition Metal Complexes”為題發(fā)表于化學(xué)頂級(jí)刊物Angewandte Chemie International Edition（2020，59，61，IF = 15.3，高被引論文），中山大學(xué)為論文第二完成單位。此外，黃懷義副教授以通訊作者身份撰寫(xiě)細(xì)胞器靶向金屬配合物的綜述論文，以“Recent advances in endoplasmic reticulum targeting metal complexes”為題發(fā)表于化學(xué)頂級(jí)綜述期刊Coordination Chemistry Reviews （2020，408，213178，IF = 22.3），中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）研究生黃燦為論文的第一作者，中山大學(xué)為論文第一完成單位。

項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)依托中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）建立先進(jìn)的高通量光敏化藥物篩選平臺(tái)，致力于發(fā)現(xiàn)腫瘤光催化治療和腫瘤靶向藥物遞送的新方法和新機(jī)制，并基于多組學(xué)平臺(tái)開(kāi)展腫瘤光催化治療的機(jī)制研究。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)也正開(kāi)展氘代金屬藥物和人源外泌體藥物遞送載體制備和應(yīng)用研究。

相關(guān)論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41557-019-0328-4

2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202015671

3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202202098

4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201905171

5. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0010854519305478