中大新聞網(wǎng)訊（通訊員蔡衛(wèi)斌）人和哺乳動(dòng)物心肌再生能力缺失和心臟受損后強(qiáng)烈的纖維化反應(yīng)是心血管疾病治療面臨的瓶頸性問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)人類(lèi)的心臟產(chǎn)生類(lèi)似于斑馬魚(yú)、蠑螈等具有的完全再生能力是科學(xué)家們追求的夢(mèng)想。哺乳動(dòng)物心肌再生潛能被證實(shí)確實(shí)存在，但這種能力卻十分有限或處于關(guān)閉狀態(tài)，難以滿(mǎn)足臨床治療的需要。在發(fā)育過(guò)程中哺乳動(dòng)物如何“關(guān)閉”心肌細(xì)胞再生能力？而重啟心臟再生之門(mén)的“鑰匙”又是什么？這些科學(xué)問(wèn)題的回答不僅能解釋哺乳動(dòng)物心臟發(fā)育與再生的基本生命現(xiàn)象，同時(shí)也能為心臟疾病的治療探尋可行的方法和策略。近十多年來(lái)，心臟再生領(lǐng)域已取得突破性進(jìn)展，動(dòng)搖了“哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞”的學(xué)術(shù)論斷。但在大多數(shù)時(shí)候哺乳動(dòng)物心肌再生能力依然十分有限，難以滿(mǎn)足臨床疾病治療的需要，找到臨床適用的、有效的誘導(dǎo)內(nèi)源性心肌細(xì)胞增殖和心臟再生的可靠策略仍是重大挑戰(zhàn)。
2022年3月8日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院蔡衛(wèi)斌教授團(tuán)隊(duì)在期刊Cell Reports發(fā)表了題為“Moderate Heart Rate Reduction Promotes Cardiac Regeneration through Stimulation of the Metabolic Pattern Switch”的研究論文，報(bào)道了適度降低心率可通過(guò)改變心肌細(xì)胞的能量代謝模式，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)心臟再生。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)乳鼠與成年小鼠的心率與心肌增殖能力呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步對(duì)鼠源及人源心肌細(xì)胞進(jìn)行臨床常用降心率藥物的干預(yù)，證實(shí)在降低心肌細(xì)胞原有搏動(dòng)頻率的10%-20%，可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還采用了體外物理電刺激方式改變心肌細(xì)胞搏動(dòng)，以排除藥物自身藥理作用的影響。隨后在三種心肌損傷模型（乳鼠及斑馬魚(yú)心尖切除模型、成年鼠急性心肌梗死模型）中進(jìn)行正反驗(yàn)證，證實(shí)適度降低心率可重啟心肌細(xì)胞增殖進(jìn)而促進(jìn)損傷心臟的再生性修復(fù)。在機(jī)制探究中，RNA-Seq結(jié)果提示降低心率主要改變了心肌細(xì)胞中細(xì)胞周期與代謝相關(guān)基因的表達(dá)。系統(tǒng)性檢測(cè)細(xì)胞周期變化證實(shí)，降低心率主要上調(diào)了心肌細(xì)胞中Cyclin D1的表達(dá)，促進(jìn)G1/S期轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期。進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞能量代謝檢測(cè)，結(jié)合代謝組學(xué)及代謝流分析發(fā)現(xiàn)，降低心率使心肌細(xì)胞發(fā)生能量代謝重編程即能量代謝需求降低，而糖代謝相對(duì)增加；一方面糖代謝酶發(fā)揮非酶活性促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，另一方面磷酸戊糖途徑被激活，以滿(mǎn)足增殖心肌細(xì)胞所需的生物合成代謝需求，共同促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。該項(xiàng)目揭示了心肌細(xì)胞持續(xù)節(jié)律性搏動(dòng)、獨(dú)特能量代謝模式及有限增殖能力這三大生物學(xué)特性的內(nèi)在聯(lián)系，即降低心肌細(xì)胞的搏動(dòng)速率，可影響其能量代謝模式，進(jìn)而促進(jìn)心臟再生。
圖注：適度心率降低刺激代謝模式轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞（CM）增殖，并促進(jìn)心肌損傷后的心臟再生修復(fù)
該研究工作在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)基礎(chǔ)心血管科學(xué)年會(huì)（BCVS2020/AHA）上進(jìn)行口頭匯報(bào)相關(guān)結(jié)果，受到國(guó)際同行關(guān)注，并以摘要形式收錄于Circulation Research (2020，https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/res.127.suppl_1.338)。
中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心和中山醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系蔡衛(wèi)斌教授、中山醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系曹楠教授、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科婦科生殖內(nèi)分泌專(zhuān)科主任陳慧教授為該論文的通訊作者。中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院博士后譚靜、2019級(jí)博士生楊明為第一作者。該研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省科技計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00201-7
