中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙萌）急性髓系白血?。ˋML）是一種由髓系細(xì)胞惡性增生引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是成人中最常見(jiàn)的惡性血液疾病。目前主要治療方法是常規(guī)化療方案、靶向藥物治療結(jié)合骨髓移植，但仍有相當(dāng)數(shù)量的患者死于A(yíng)ML的耐藥和復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)難治性AML患者的中位總生存期僅為6個(gè)月，5年生存期僅為10%，因此研究白血病耐藥的分子機(jī)制、開(kāi)發(fā)針對(duì)復(fù)發(fā)耐藥白血病的治療新方案具有重要臨床意義。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院趙萌教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院吳鈞教授團(tuán)隊(duì)、孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蔣琳加教授團(tuán)隊(duì)，針對(duì)低氧誘導(dǎo)溶酶體活性增強(qiáng)的白血病耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)有效靶向細(xì)胞溶酶體的化療藥物，顯著改善耐藥白血病的治療效果。該項(xiàng)研究成果于2021年發(fā)表在血液領(lǐng)域頂級(jí)期刊Journal of Hematology and Oncology（影響因子17.388）。

研究團(tuán)隊(duì)成功在斑馬魚(yú)模型上建立了人源白血病細(xì)胞的異種移植模型，并利用斑馬魚(yú)胚胎透明可實(shí)時(shí)觀(guān)察的特性，系統(tǒng)研究了白血病在化療后的耐藥復(fù)發(fā)過(guò)程及其與微環(huán)境的動(dòng)態(tài)相互作用。研究團(tuán)隊(duì)利用多種白血病細(xì)胞的異種移植模型發(fā)現(xiàn)耐藥白血病細(xì)胞大部分定位于斑馬魚(yú)尾部造血組織（CHT）部位的低氧微環(huán)境（圖1），并發(fā)現(xiàn)低氧微環(huán)境通過(guò)上調(diào)溶酶體關(guān)鍵調(diào)控因子TFEB，增加耐藥白血病細(xì)胞的溶酶體生物合成，扣押化療藥物在溶酶體中，阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮殺傷細(xì)胞作用，從而導(dǎo)致白血病耐藥的發(fā)生。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，低氧導(dǎo)致的酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關(guān)鍵機(jī)制。

圖1. 耐藥白血病細(xì)胞定位于斑馬魚(yú)低氧CHT部位且溶酶體顯著增加。

為了克服溶酶體相關(guān)的白血病化療耐藥，我院聯(lián)合中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院共同開(kāi)發(fā)，以葡聚糖為原料的pH敏感性靶向溶酶體的葡聚糖-阿霉素藥物（Dex-Dox）。該藥物能通過(guò)胞吞作用高效進(jìn)入耐藥AML細(xì)胞，并在溶酶體酸性環(huán)境中有效釋放阿霉素，顯著增強(qiáng)阿霉素入核和殺傷耐藥白血病細(xì)胞的能力（圖2）。針對(duì)低氧誘導(dǎo)的白血病耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)有效靶向溶酶體的pH敏感性化療藥物，顯著改善化療效果。

圖2. Dex-Dox克服溶酶耐藥有效殺傷耐藥白血病。

綜上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)的溶酶體生物合成增加是白血病化療耐藥的關(guān)鍵，并且本團(tuán)隊(duì)合成的溶酶體靶向藥物，對(duì)化療耐藥的白血病細(xì)胞有顯著效果。通過(guò)在多種白血病細(xì)胞系及復(fù)發(fā)患者樣本中的臨床前功能檢測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)本藥物可有效殺傷復(fù)發(fā)耐藥的AML細(xì)胞，具有重要的臨床應(yīng)用前景。團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步推動(dòng)本研究的成果轉(zhuǎn)化，為臨床上復(fù)發(fā)難治型白血病提供新的治療策略。

曾蕓馨主治醫(yī)師、張?chǎng)斡畈┦亢土謻|軍教授為本文共同第一作者，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院趙萌教授、生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院吳鈞教授和孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蔣琳加教授為本文共同通訊作者。

論文鏈接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01199-8