中大新聞網(wǎng)訊（通訊員王海河）近日，中山醫(yī)學(xué)院王海河教授團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院楊蜀嵐研究員團(tuán)隊(duì)合作在Autophagy (2020 IF:16.016)發(fā)表題“Adaptor SH3BGRL drivesautophagy-mediated chemoresistance through promoting PIK3C3 translation andATG12 stability in breast cancers”的研究論文，該研究揭示了一個(gè)小分子接頭蛋白SH3BGRL可以通過(guò)結(jié)合核糖體蛋白促進(jìn)自噬相關(guān)基因的蛋白翻譯效率，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的中度自噬而導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療耐藥的機(jī)制。
細(xì)胞通過(guò)自噬可以降解細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)壽命蛋白、蛋白聚合物以及受損細(xì)胞器來(lái)調(diào)控和維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，它還可以通過(guò)限制炎癥、清除有毒的未折疊蛋白，除去生成活性氧簇（可損害DNA）的受損線(xiàn)粒體來(lái)抑制腫瘤早期形成。一旦失去這種保護(hù)性措施將促使癌癥發(fā)生，腫瘤細(xì)胞中的適度自噬往往促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和抗逆功能，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥，由此說(shuō)明細(xì)胞自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有兩面性。目前，對(duì)于腫瘤細(xì)胞中所存在的內(nèi)在的自噬發(fā)生機(jī)制或者直接的驅(qū)動(dòng)基因仍然還很不清楚。
在這項(xiàng)研究工作中，研究團(tuán)隊(duì)首先基于臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)SH3BGRL無(wú)論是在RNA水平還是蛋白水平在高達(dá)40-60%的乳腺癌樣本中高表達(dá)，而且與患者的不良預(yù)后和化療耐藥相關(guān)。基于SH3BGRL是一個(gè)簡(jiǎn)單的接頭蛋白特征，研究者通過(guò)蛋白互作的質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)SH3BGRL在腫瘤組織樣品和細(xì)胞中均可以結(jié)合大量核糖體亞基蛋白，進(jìn)而通過(guò)多聚核糖體譜（poly-ribosome profiling）結(jié)合RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，SH3BGRL表達(dá)變化可以引起普遍的mRNA翻譯效率改變；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在翻譯改變的基因當(dāng)中，與自噬起始相關(guān)基因PIK3C3的翻譯效率急劇增加。此外，SH3BGRL還可以結(jié)合另一個(gè)自噬起始基因相關(guān)蛋白ATG12，抑制其泛素化降解，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的自噬水平。當(dāng)在SH3BGRL過(guò)表達(dá)的細(xì)胞中通過(guò)敲除PIK3C3或ATG12可以阻止SH3BGRL引起的細(xì)胞自噬以及腫瘤細(xì)胞對(duì)doxorubicin等化療藥物的耐藥性；而敲降SH3BGRL可以降低細(xì)胞的自噬水平，增加對(duì)這些化療藥物的敏感性。
本研究首次證實(shí)一個(gè)小分子連接蛋白可以通過(guò)結(jié)合到核糖體復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)核糖體對(duì)mRNA翻譯的效率特性而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中與腫瘤細(xì)胞自噬發(fā)生相關(guān)基因在翻譯水平上的上調(diào)表達(dá)，為進(jìn)一步研究核糖體構(gòu)成（組成）蛋白對(duì)mRNA翻譯的選擇性提供了前期基礎(chǔ)，并解析了乳腺癌細(xì)胞內(nèi)在的化療耐藥機(jī)制，為克服先天性腫瘤細(xì)胞耐藥提供了潛在的檢測(cè)和治療藥物靶點(diǎn)（圖釋?zhuān)?/p>
圖：SH3BGRL-PIK3C3/ATG12通路活化導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞化療耐藥的機(jī)制
同樣地，研究團(tuán)隊(duì)還揭示該小分子接頭蛋白SH3BGRL在翻譯水平上抑制腫瘤細(xì)胞粘附蛋白PFN1在翻譯水平上的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的特性(Oncogene，2021，Sep; 40(38): 5677-5690；2020 IF:9.867)；他們還發(fā)現(xiàn)SH3BGRL可以和乳腺癌細(xì)胞膜上的HER2蛋白受體結(jié)合，從而不依賴(lài)生長(zhǎng)因子激活并穩(wěn)定細(xì)胞膜上的HER2引起HER2靶向治療的先天性耐藥(J Exp Clin Cancer Res. 2020 May 7;39(1):81；2020 IF:11.161)。
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)的博士研究生張邵陽(yáng)為本研究的第一作者，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心楊蜀嵐研究員和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院王海河教授為本文的共同通訊作者。本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目支持，同時(shí)得到教育部組織工程與干細(xì)胞科研平臺(tái)的大力支持。
