在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)匯報(bào)了特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的REGOTORI研究。作為在中國(guó)患者中開(kāi)展的免疫治療（PD-1單抗）聯(lián)合靶向治療（瑞戈非尼）在微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度不穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究，該研究成果近期發(fā)表在Cell Reports Medicine，徐瑞華教授為通訊作者，王峰主任醫(yī)師、何明明主治醫(yī)師、姚逸塵博士和趙霞博士后為共同第一作者。

結(jié)果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼用于微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度不穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者三線(xiàn)及以上治療時(shí)，呈現(xiàn)出較好的臨床療效、可控的安全性及耐受性，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者免疫治療獲益方面發(fā)揮著重要的作用。

特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均處于高位。近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療在臨床中一路披荊斬棘，結(jié)直腸癌的治療手段也隨之不斷豐富。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)異表現(xiàn)僅限于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（僅占4-5%），相比之下，95%微衛(wèi)星穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者由于具有較少的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)或其他原因?qū)е碌臒o(wú)法激活免疫系統(tǒng)，很難從免疫治療中獲益。同樣，瑞戈非尼單藥雖然已是指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)后線(xiàn)治療方案之一，但其在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的療效亦不理想。因此，面對(duì)龐大的患者需求，亟需開(kāi)發(fā)新的治療方案來(lái)改善微衛(wèi)星穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效。

臨床前研究顯示，與單獨(dú)治療相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合血管生成抑制劑表現(xiàn)出了協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。日本的I期臨床研究REGONIVO（瑞戈非尼聯(lián)合納武尤利單抗）顯示聯(lián)合治療顯示出令人鼓舞的的抗腫瘤活性。徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)同期開(kāi)展了針對(duì)中國(guó)人群的Ib/II期臨床試驗(yàn)REGOTORI，是在微衛(wèi)星穩(wěn)定且標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中進(jìn)行免疫治療聯(lián)合靶向的探索。

REGOTORI的研究結(jié)果

Ib期劑量爬坡研究確定了最大耐受劑量及Ⅱ期推薦劑量。33例接受80 mg瑞戈非尼治療的可評(píng)價(jià)患者中，5名患者的腫瘤得到緩解，客觀(guān)反應(yīng)率為15.2%，疾病控制率為36.4%。

(A) 按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的患者自基線(xiàn)的腫瘤體積變化

(B) 按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)個(gè)體腫瘤負(fù)荷百分比隨時(shí)間縱向變化

2020年7月12日，中位無(wú)進(jìn)展生存為2.1月，中位總生存期為15.5月。5例達(dá)到客觀(guān)緩解的患者中，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為9.6月，2例患者仍在持續(xù)緩解中。

無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間

39例接受80 mg瑞戈非尼治療的患者進(jìn)行了安全性分析；其中，94.9%的患者至少發(fā)生了一次治療相關(guān)不良事件，38.5%的患者至少發(fā)生一次3級(jí)治療相關(guān)不良事件，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件和治療相關(guān)死亡事件。

REGOTORI研究首次應(yīng)用了患者治療前的糞便樣本進(jìn)行腸道微生物群分析，以識(shí)別潛在的生物標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)。分析結(jié)果顯示，與低豐度梭桿菌相比，高豐度梭桿菌患者的生存期更短（中位無(wú)進(jìn)展生存 2.0月vs.5.2月，P=0.002）。

另外，33例可評(píng)價(jià)療效的患者中，無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者的客觀(guān)反應(yīng)率高于有肝轉(zhuǎn)移者（30% vs.8.7%）；僅有肺轉(zhuǎn)移患者的客觀(guān)反應(yīng)率（3/3，100%）高于單純肝轉(zhuǎn)移者（0/4，0%）；同時(shí)存在肺、肝轉(zhuǎn)移的患者（14/33，35.9%），客觀(guān)反應(yīng)率和疾病控制率分別為0%和35.7%。單純肺轉(zhuǎn)移患者的無(wú)疾病進(jìn)展期比單純肝轉(zhuǎn)移患者顯著延長(zhǎng)（11.4個(gè)月vs.2.5個(gè)月），而肝轉(zhuǎn)移患者具有更高豐度的梭桿菌。本研究結(jié)果證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合瑞戈非尼治療時(shí)，患者轉(zhuǎn)移灶部位與療效及預(yù)后息息相關(guān)。

只有肝轉(zhuǎn)移、只有肺轉(zhuǎn)移、有肝轉(zhuǎn)移、無(wú)肝轉(zhuǎn)移患者的客觀(guān)反應(yīng)率

新方案提高療效并延長(zhǎng)患者生存期

REGOTORI研究是在中國(guó)患者中開(kāi)展的PD-1單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療難治性微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度不穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究，該研究入組了前期標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（3線(xiàn)及3線(xiàn)以上）。此外，更是首次在免疫治療聯(lián)合靶向的方案中探索腸道菌群作為生物標(biāo)志物與療效和生存的關(guān)系。

REGOTORI試驗(yàn)結(jié)果顯示，該聯(lián)合方案相較于單藥治療，能夠提高療效并延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期，且安全性可控。REGOTORI也為微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度不穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用免疫治療聯(lián)合靶向治療提供了更多證據(jù)，是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，特別是無(wú)肝轉(zhuǎn)移或單純肺轉(zhuǎn)移患者后線(xiàn)治療的新選擇。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00237-8