近日，我校附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心匡銘教授團(tuán)隊(duì)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心林水賓教授團(tuán)隊(duì)合作的研究成果“N⁷-Methylguanosine tRNA modification enhances oncogenic mRNA translation and promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression”作為封面文章在Cell旗下子刊，分子生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Molecular Cell雜志上發(fā)表。該研究基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心林水賓教授團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的tRNA修飾測(cè)序新技術(shù)（發(fā)表于Nature Protocols 2019），突破了tRNA測(cè)序研究的技術(shù)瓶頸，成功在腫瘤中證實(shí)了tRNA m7G修飾調(diào)控腫瘤進(jìn)展的新功能，并首次揭示了此前未見(jiàn)報(bào)道的tRNA m7G修飾與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子關(guān)聯(lián)，為腫瘤mRNA翻譯異常提供一種全新的機(jī)制解釋?zhuān)M(jìn)而為肝內(nèi)膽管癌（ICC）靶向治療提供了除基因突變和基因轉(zhuǎn)錄異常層面之外的新思路和新靶點(diǎn)，對(duì)晚期ICC的藥物開(kāi)發(fā)和精準(zhǔn)干預(yù)具有重要參考意義。

肝內(nèi)膽管癌的5年生存率僅為5-40%，70%的肝內(nèi)膽管癌患者在首次診斷時(shí)即為晚期，治療手段有限。肝內(nèi)膽管癌具有高度增殖和轉(zhuǎn)移能力，蛋白合成活躍。然而，腫瘤細(xì)胞選擇性調(diào)控癌基因翻譯，促進(jìn)相關(guān)蛋白合成的機(jī)制尚不清楚。

匡銘教授團(tuán)隊(duì)以“RNA修飾調(diào)控腫瘤翻譯”為突破口，基于附屬第一醫(yī)院肝癌標(biāo)本庫(kù)，發(fā)現(xiàn)tRNA m7G修飾的修飾酶復(fù)合體METTL1和WDR4表達(dá)在ICC中顯著上調(diào)，并且與ICC患者的預(yù)后密切相關(guān)。體外功能試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)METTL1和WDR4具有調(diào)控ICC細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡等功能作用。在機(jī)制上，通過(guò)聯(lián)合tRNA 還原和剪切測(cè)序、核糖體新生肽鏈復(fù)合物測(cè)序和核糖體測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ICC中有22種tRNA含有m⁷G修飾，并通過(guò)m⁷G tRNA解碼的密碼子頻率偏倚，選擇性調(diào)控了包括EGFR信號(hào)、細(xì)胞周期在內(nèi)的多種相關(guān)癌基因的翻譯。

該研究首次報(bào)道了tRNA m7G修飾在腫瘤中的關(guān)鍵調(diào)控作用，并闡明了tRNA m7G修飾選擇性調(diào)控癌基因翻譯的分子機(jī)制，為靶向干預(yù)腫瘤異常翻譯抑制ICC進(jìn)展奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

該論文第一作者是附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心博士后戴子浩、博士生劉海寧、博士后廖俊彬。論文通訊作者為附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心及腫瘤中心主任匡銘教授，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院林水賓教授為文章的共同通訊作者。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521005554