細(xì)胞鐵死亡是一種與人類(lèi)疾病息息相關(guān)的細(xì)胞死亡方式，目前發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞鐵死亡相關(guān)的疾病就包括了癌癥，神經(jīng)性疾病，器官衰竭、免疫系統(tǒng)疾病等。鐵死亡是由鐵離子依賴(lài)的脂質(zhì)過(guò)氧化物過(guò)度累積而導(dǎo)致的一種細(xì)胞死亡方式，在細(xì)胞形態(tài)、生物學(xué)特征和機(jī)制調(diào)控中具有獨(dú)特特征并明顯區(qū)別于細(xì)胞凋亡。脂質(zhì)代謝在鐵死亡發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，ROS相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化積累會(huì)影響脂滴等亞細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和極性等理化性質(zhì)。因此設(shè)計(jì)極性響應(yīng)的探針用于實(shí)時(shí)監(jiān)控脂滴等亞細(xì)胞器在鐵死亡過(guò)程中的結(jié)構(gòu)和極性等理化性質(zhì)的變化，對(duì)于鐵死亡機(jī)制的進(jìn)一步深入研究具有重要意義。

圖1. A) CQPP的結(jié)構(gòu)及設(shè)計(jì)策略；B) D-π-A化合物的示意圖

最近，我?；瘜W(xué)學(xué)院毛宗萬(wàn)教授團(tuán)隊(duì)與新加坡國(guó)立大學(xué)的劉斌教授團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)調(diào)控?zé)晒馓结樄羌艿碾娮庸w和受體結(jié)構(gòu)，結(jié)合探針的親脂性以及對(duì)核酸的結(jié)合能力，開(kāi)發(fā)了用于監(jiān)測(cè)細(xì)胞微環(huán)境極性變化的脂滴和細(xì)胞核雙靶向熒光探針CQPP。

圖2. CQPP自身及與DNA相互作用的光物理性質(zhì)

在溶液環(huán)境中，該探針可以對(duì)環(huán)境極性的變化表現(xiàn)出極為敏感的比例型熒光發(fā)射和熒光壽命信號(hào)變化。同時(shí)，由于該探針中引入了能夠與核酸結(jié)合的喹啉鎓鹽基團(tuán)，CQPP也表現(xiàn)出對(duì)核酸敏感的近紅外熒光點(diǎn)亮和熒光壽命增強(qiáng)。

圖3. CQPP在鐵死亡過(guò)程中極性變化監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)表明，探針CQPP可以有效地進(jìn)入細(xì)胞，并分別在脂滴及細(xì)胞核發(fā)射可區(qū)分的綠色熒光和紅色熒光信號(hào)。進(jìn)一步利用比率型熒光成像和雙光子熒光壽命成像（FLIM）技術(shù)，以細(xì)胞核的信號(hào)作為參考，探針CQPP成功地檢測(cè)到在Erastin或RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡細(xì)胞模型中脂滴極性的增加和脂滴-細(xì)胞質(zhì)同質(zhì)化的現(xiàn)象。同時(shí)，由于CQPP對(duì)核酸良好的親和力，通過(guò)分析脂滴和細(xì)胞核的熒光壽命區(qū)別，該探針可進(jìn)一步區(qū)分鐵死亡與凋亡之間的差異。該工作對(duì)鐵死亡的細(xì)胞形態(tài)學(xué)研究以及機(jī)制研究具有意義，同時(shí)，該工作將為治療鐵死亡相關(guān)的疾病提供一定的理論指導(dǎo)。

該研究成果發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition上，并被評(píng)選為熱點(diǎn)文章。毛宗萬(wàn)教授課題組的博士畢業(yè)生王康男和在讀博士生劉柳宜為該論文的共同第一作者，毛宗萬(wàn)教授和新加坡國(guó)立大學(xué)的劉斌教授為該論文的通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202104163