T細(xì)胞受體TCR信號(hào)是調(diào)控T細(xì)胞免疫的決定性因素。TCR信號(hào)通過(guò)一系列精準(zhǔn)調(diào)控的級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活并誘導(dǎo)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子AP-1, NFκB及NFAT的核轉(zhuǎn)位，從而活化T細(xì)胞，產(chǎn)生T細(xì)胞免疫效應(yīng)。關(guān)于TCR信號(hào)如何經(jīng)蛋白激酶PKCθ激活 AP-1一直是令人困惑的問(wèn)題。揭開(kāi)謎底，將幫助我們深入認(rèn)識(shí)TCR信號(hào)的調(diào)控機(jī)制，并為更有效的免疫治療提供新視角。
核孔復(fù)合物（NPC）是跨核膜分布的蛋白復(fù)合物，它是目前已知的負(fù)責(zé)真核細(xì)胞核質(zhì)雙向運(yùn)輸唯一且具有選擇性的通道。其中，NPC的RanBP2亞復(fù)合物(RanBP2/RanGAP1-SUMO1/Ubc9)在形成跨核膜RanGTP濃度梯度及重裝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白importin α/β入核復(fù)合物等中具有重要作用。通常認(rèn)為，核孔復(fù)合物自主地介導(dǎo)細(xì)胞受體信號(hào)激活的轉(zhuǎn)錄因子入核，而對(duì)受體信號(hào)在調(diào)節(jié)核孔復(fù)合物中的作用知之甚少。
近日，我校生命科學(xué)學(xué)院李迎秋課題組研究首次揭示，人或鼠T細(xì)胞受到TCR信號(hào)刺激后，蛋白激酶PKC-θ直接磷酸化蛋白分子RanGAP1，促進(jìn)RanBP2亞復(fù)合物組裝及入核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而引起AP-1的核轉(zhuǎn)位。研究發(fā)現(xiàn)，TCR信號(hào)刺激誘導(dǎo)PKC-θ與NPC發(fā)生共定位并磷酸化RanGAP1, 而將RanGAP1上的磷酸化位點(diǎn)突變成非磷酸化位點(diǎn)，則抑制TCR信號(hào)誘導(dǎo)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位。究其原因，發(fā)現(xiàn)PKC-θ磷酸化RanGAP1增強(qiáng)其與SUMO化修飾中的綴合酶Ubc9結(jié)合，進(jìn)而增強(qiáng)其SUMO化修飾，促進(jìn)RanBP2亞復(fù)合物的組裝（見(jiàn)示意圖）。
TCR-PKCq-RanGAP1信號(hào)軸調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)位的工作模型示意圖
綜上，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了TCR信號(hào)經(jīng)PKC-θ調(diào)節(jié)NPC的RanBP2亞復(fù)合物組裝，從而間接調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子AP-1等的核轉(zhuǎn)位，解開(kāi)了蛋白激酶PKCθ如何調(diào)節(jié)AP-1轉(zhuǎn)錄活性之謎。研究結(jié)果首次建立了免疫受體信號(hào)與核孔復(fù)合物組裝之間的直接聯(lián)系，揭示了TCR信號(hào)調(diào)控的新層面，為受體信號(hào)及核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)領(lǐng)域的研究及應(yīng)用提供了重要參考。
研究成果“T-cell receptor (TCR) signaling promotes the assembly of RanBP2/RanGAP1-SUMO1/Ubc9 nuclear pore subcomplex via PKC-θ-mediated phosphorylation of RanGAP1”近日在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊eLife在線(xiàn)發(fā)表。李迎秋教授為論文通訊作者，博士畢業(yè)生賀玉嬌為論文第一作者，博士后趙晨思、博士生肖智輝及碩士畢業(yè)生楊志國(guó)也做出了重要貢獻(xiàn)，美國(guó)LJI免疫研究所Altman Amnon教授參與了該項(xiàng)研究并給予了重要支持。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
