全氟烷基化合物 (Perfluoroalkyl substances, PFAS) 具有良好的疏水疏油性和化學(xué)穩(wěn)定性，被廣泛應(yīng)用于清潔劑、耐水涂料和食品包裝等工業(yè)和民用領(lǐng)域。然而，PFAS在環(huán)境中難以被降解，導(dǎo)致其廣泛存在于自然環(huán)境介質(zhì)（如水土和空氣）和動(dòng)植物體內(nèi)。人體可通過(guò)攝取飲用水和食物、吸入空氣和粉塵等多種途徑接觸PFAS。已有大量流行病學(xué)研究表明，體內(nèi)累積的PFAS對(duì)人體健康造成不良影響，并與免疫調(diào)節(jié)異常（如過(guò)敏性哮喘）、代謝失調(diào)（如非酒精性肝?。┖蜕窠?jīng)發(fā)育遲緩等疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。全氟辛烷磺酸(perfluorooctane sulfonate, PFOS)是最典型且廣泛使用的全氟烷基化合物，PFOS及其鹽類(lèi)化合物已于2009年被列入“關(guān)于持久性有機(jī)污染物的斯德哥爾摩公約”限控清單。
已有細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，PFOS能夠引起炎癥反應(yīng)和組織損傷，然而，PFOS引起的炎癥和損傷效應(yīng)的分子機(jī)制還有待明確；由于PFOS是外源性刺激物，解決機(jī)體細(xì)胞如何識(shí)別PFOS并觸發(fā)炎癥反應(yīng)的機(jī)制是闡明PFOS的毒性和組織損傷機(jī)理的關(guān)鍵。
我校生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授課題組與我校附屬第一醫(yī)院李春煒教授課題組合作，研究首次揭示有機(jī)污染物全氟辛烷磺酸PFOS誘導(dǎo)AIM2炎癥小體發(fā)生激活，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和組織損傷的新機(jī)制。該研究在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平上發(fā)現(xiàn)PFOS能夠引起炎癥因子(IL-1β, TNF-α and IL-6) 的釋放，細(xì)胞死亡以及組織損傷。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，PFOS能夠上調(diào)細(xì)胞質(zhì)中游離的Ca2+含量，激活下游Ca2+依賴(lài)的PKC-NF-κB/JNK信號(hào)軸，從而促進(jìn)炎癥基因轉(zhuǎn)錄和JNK的激活。而磷酸化的JNK能促進(jìn)胞質(zhì)中的BAX轉(zhuǎn)位到線(xiàn)粒體膜上并與線(xiàn)粒體上的BAX或CypD發(fā)生結(jié)合，促使線(xiàn)粒體DNA向胞質(zhì)中釋放并結(jié)合與激活A(yù)IM2炎癥小體，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。通過(guò)構(gòu)建急性PFOS暴露模型和慢性PFOS暴露的哮喘加重模型，發(fā)現(xiàn)在 AIM2基因缺陷小鼠中PFOS誘導(dǎo)的急性組織（肝、肺和腎）損傷程度明顯下降，PFOS加重的卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)的哮喘癥狀明顯減輕，揭示了AIM2炎癥小體在PFOS引起的組織損傷和哮喘加重過(guò)程中起關(guān)鍵作用。
PFOS通過(guò)Ca2+-PKC-NF-κB/JNK-BAX/BAK-mtDNA信號(hào)軸激活A(yù)IM2炎癥小體，引起組織炎癥的工作模型。
綜上所述，該研究揭示了PFOS誘發(fā)線(xiàn)粒體非氧化DNA通過(guò)BAX/BAK寡聚體形成的小孔或BAX/CypD形成的孔道向胞質(zhì)內(nèi)釋放，從而被AIM2炎癥小體感知，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制，為發(fā)展針對(duì)PFOS相關(guān)的炎癥疾病治療和干預(yù)提供了重要理論參考。
相關(guān)工作于近日發(fā)表在Nature Communications上，崔雋教授和李春煒教授為論文通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院的王麗邱博士為論文第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
