N⁶-甲基腺嘌呤（N⁶-methyladenosine, m⁶A）作為真核生物mRNA上含量最豐富的化學(xué)修飾之一，幾乎參與了所有轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過(guò)程，包括RNA的剪接、加工、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解及翻譯等。相關(guān)領(lǐng)域的前期研究表明：在胚胎干細(xì)胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）中m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3敲除后，會(huì)引起全轉(zhuǎn)錄組范圍甲基化水平下調(diào)并導(dǎo)致ESCs分化障礙，從而提示m⁶A修飾在早期胚胎發(fā)育中發(fā)揮著十分重要的作用。由于在ESCs中缺乏對(duì)單個(gè)m⁶A修飾進(jìn)行精確調(diào)控的工具，METTL3敲除導(dǎo)致的ESCs分化缺陷是由單一位點(diǎn)RNA甲基化事件引起的，還是由多個(gè)m⁶A修飾位點(diǎn)協(xié)同作用引起的？單個(gè)m⁶A位點(diǎn)修飾的改變是否足以決定細(xì)胞命運(yùn)？這些科學(xué)問(wèn)題仍未被闡明。

我校中山醫(yī)學(xué)院曹楠教授課題組和生命科學(xué)學(xué)院駱觀(guān)正教授課題組合作，在人ESCs（hESCs）中開(kāi)發(fā)了針對(duì)特定m⁶A位點(diǎn)甲基化水平進(jìn)行精確可逆調(diào)控的新工具TRME（Targeted RNA m⁶A Erasure）。利用這一新工具，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)對(duì)SOX2基因mRNA單位點(diǎn)m⁶A修飾的擦除即可抑制hESCs向中內(nèi)胚層分化，并促進(jìn)其向外胚層轉(zhuǎn)化，改變了hESCs分化命運(yùn)。

圖 hESCs單位點(diǎn)m⁶A編輯工具的建立及其在細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控研究中的應(yīng)用

該研究開(kāi)發(fā)了在ESCs中對(duì)單位點(diǎn)m⁶A修飾進(jìn)行精確調(diào)控的新方法，從而為在ESCs中進(jìn)行RNA表觀(guān)遺傳學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)，為解析干細(xì)胞分化機(jī)理提供了新的平臺(tái)和切入點(diǎn)。證明了單個(gè)m⁶A位點(diǎn)的去甲基化即足以影響干細(xì)胞命運(yùn)抉擇。

該項(xiàng)研究成果“Targeted RNA N⁶-Methyladenosine Demethylation Controls Cell Fate Transition in Human Pluripotent Stem Cells” 近日在Advanced Science（中科院一區(qū)）上在線(xiàn)發(fā)表。中山醫(yī)學(xué)院博士生陳雪娜、趙清泉及生命科學(xué)學(xué)院博士生趙玉莉?yàn)檎撐墓餐谝蛔髡?。中山醫(yī)學(xué)院曹楠教授、王嘉副研究員和生命科學(xué)學(xué)院駱觀(guān)正教授為論文共同通訊作者。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202003902