腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體在調(diào)控腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。近年來(lái)研究表明，類(lèi)泛素化修飾通過(guò)驅(qū)動(dòng)外泌體對(duì)生物活性分子的包裝，參與調(diào)控淋巴系統(tǒng)中的脈管重塑，進(jìn)而與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)，然而，其中的具體分子機(jī)制尚未闡明。2021年3月4日，孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院林天歆教授和黃健教授課題組在The Journal of Clinical Investigation上發(fā)表了題為“SUMOylation promotes extracellular vesicle-mediated transmission of lncRNA ELNAT1 and lymph node metastasis in bladder cancer”的文章（DOI：10.1172/JCI146431）。林天歆和黃健教授為共同通訊作者，陳長(zhǎng)昊博士、鄭漢豪博士和羅宇明博士為共同第一作者。該研究闡明了長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）ELNAT1通過(guò)介導(dǎo)類(lèi)泛素化修飾調(diào)控外泌體包裝的新機(jī)制，揭示了外泌體ELNAT1在膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移中的重要作用，有望為臨床上治療膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移提供新的靶點(diǎn)。
膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅國(guó)民健康。轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致膀胱癌患者預(yù)后差的關(guān)鍵因素，其中淋巴轉(zhuǎn)移是膀胱癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑。一旦發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，膀胱癌患者5年生存率由77.6%驟降至18.6%。因此，闡明調(diào)控膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子機(jī)制，將為膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移提供新的診斷標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)，為改善膀胱癌患者的預(yù)后提供新思路。
林天歆教授的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控研究。前期研究證實(shí)，膀胱癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)lncRNA介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間的信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而在淋巴管的新生中發(fā)揮重要調(diào)控作用（J Clin Invest, 2020）。然而，外泌體中含有的lncRNA成分與其來(lái)源的細(xì)胞中l(wèi)ncRNA組成存在明顯差異，這提示可能存在特定的機(jī)制調(diào)控lncRNA的外泌體包裝進(jìn)而介導(dǎo)其生物學(xué)功能的發(fā)揮。
lncRNA-ELNAT1通過(guò)介導(dǎo)hnRNPA1類(lèi)泛素化修飾誘導(dǎo)ESCRT依賴(lài)性外泌體分泌途徑，進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌淋巴管新生和淋巴轉(zhuǎn)移
在本研究中，首先通過(guò)高通量測(cè)序篩選并鑒定出在膀胱癌來(lái)源的外泌體中顯著高表達(dá)且與淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)的lncRNA ELNAT1。進(jìn)一步分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ELNAT1能促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞中UBC9的表達(dá)，催化hnRNPA1第113位賴(lài)氨酸殘基發(fā)生類(lèi)泛素化修飾，進(jìn)而在類(lèi)泛素化修飾的hnRNPA1介導(dǎo)下被特異性包裝到外泌體中并分泌至腫瘤微環(huán)境。隨后，外泌體ELNAT1被淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞攝取并靶向激活淋巴管新生關(guān)鍵基因SOX18的轉(zhuǎn)錄，最終促進(jìn)膀胱癌淋巴管新生及淋巴轉(zhuǎn)移。本研究首次闡明ELNAT1通過(guò)類(lèi)泛素化修飾介導(dǎo)外泌體包裝并調(diào)控淋巴管新生的分子機(jī)理，對(duì)認(rèn)識(shí)膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制具有重要意義。
