近日，我校醫(yī)學(xué)院郭德銀教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)雜志在線(xiàn)發(fā)表了題為“An unconventional role of an ASB family protein in NF-κB activation and inflammatory response during microbial infection and colitis”的研究論文(Hou et al., 2021)。
炎癥反應(yīng)的精細(xì)調(diào)控對(duì)控制微生物感染和炎癥性疾病至關(guān)重要。郭德銀教授課題組發(fā)現(xiàn)ASB蛋白家族中的ASB1通過(guò)調(diào)節(jié)TAB2蛋白的穩(wěn)定性促進(jìn)其下游NF-κB和MAPK信號(hào)通路活性從而正向調(diào)控了炎癥反應(yīng)。且ASB1缺失的小鼠對(duì)細(xì)菌感染或細(xì)菌脂多糖（LPS）所誘導(dǎo)的膿毒癥抵御能力增強(qiáng)，體內(nèi)炎癥反應(yīng)降低，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷減輕，存活率升高。此外，在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的慢性炎癥性腸炎模型中，ASB1缺失的小鼠的炎癥反應(yīng)也顯著下降。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解炎癥性疾病和制定與ASB家族蛋白相關(guān)的干預(yù)措施具有重要意義。博士后侯盼盼，博士生賈鵬輝和碩士生楊孔祥為論文共同第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫(yī)學(xué)院為第一完成單位。
NF-κB和MAPK依賴(lài)的信號(hào)通路對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)具有重要作用。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，TAB2/ TAB3作為T(mén)AK1復(fù)合體的一部分，與TRAF6或RIP1結(jié)合的K63多泛素鏈結(jié)合，激活NF-κB和JNK/p38信號(hào)通路，以此來(lái)響應(yīng)TNFR或TLR的激活。然而，免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)在病原體感染條件下，尤其是炎癥性疾病中的精細(xì)調(diào)控仍知之甚少。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫(kù)在免疫細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組水平的大規(guī)模無(wú)偏差篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控的新型基因。篩選系統(tǒng)中顯示ASB1缺失后，病毒感染誘導(dǎo)的一型干擾素表達(dá)水平顯著性下降。通過(guò)進(jìn)一步研究，作者發(fā)現(xiàn)ASB1可正向調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路。該蛋白因子被認(rèn)為是ECS E3泛素連接酶復(fù)合體中的底物識(shí)別蛋白，介導(dǎo)底物的K48型泛素化和隨后的泛素-蛋白酶體途徑依賴(lài)地降解。作者發(fā)現(xiàn)ASB1在LPS和細(xì)胞因子TNFα和IL-1β的刺激下表達(dá)增加，正反饋調(diào)節(jié)LPS和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路活性，無(wú)論是在細(xì)胞系還是小鼠原代細(xì)胞BMDM和BMDC中都顯示了一致的現(xiàn)象。在生理水平上，ASB1缺失的小鼠對(duì)LPS和鼠傷寒沙門(mén)氏菌誘導(dǎo)的膿毒癥反應(yīng)減弱，對(duì)細(xì)菌和病毒的清除能力降低，這些結(jié)果表明ASB1通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路調(diào)控了機(jī)體的炎癥反應(yīng)。更有意思的是，ASB1缺失的小鼠對(duì)DSS誘導(dǎo)的炎癥性腸炎的炎癥反應(yīng)減弱，體重減輕變慢，體內(nèi)的炎癥因子表達(dá)水平下降，小鼠存活率提高。這一結(jié)果表明ASB1在無(wú)外源感染的狀態(tài)下也可以調(diào)控機(jī)體自身的炎癥反應(yīng)。在機(jī)制上，ASB1的ANK功能域介導(dǎo)其與NF-κB信號(hào)通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白TAB2/TAB3相互作用，抑制了它們K48型的泛素化，促進(jìn)了TAB2/TAB3的蛋白穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)了TAB2/TAB3/TAK1介導(dǎo)的NF-κB和MAPK信號(hào)通路的激活，進(jìn)而正向調(diào)控了炎癥反應(yīng)。工作機(jī)制如下圖。
ASB1調(diào)控炎癥反應(yīng)的示意圖
ASB蛋白屬于SOCS超家族，ASB蛋白通過(guò)識(shí)別特定底物并介導(dǎo)底物的K48泛素化及隨后的泛素-蛋白酶體途徑依賴(lài)地降解來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)通路和一些腫瘤相關(guān)通路。不同的是，該研究揭示了ASB1不同于其他含SOCS box蛋白的功能。它不僅抑制了底物TAB2的K48泛素化，反而促進(jìn)了底物的穩(wěn)定性。因此，該研究鑒定了ASB家族蛋白的一個(gè)不同于其他SOCS box成員的功能。以上這些結(jié)果說(shuō)明，ASB1不僅可在免疫細(xì)胞中發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥的作用，而且還在各種炎癥性疾病模型中也具有同等重要的生理作用。鑒于這種重要作用，以ASB1為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物可能在抗微生物感染免疫和炎癥性疾病中具有重要意義。
