近日，我校附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授團(tuán)隊(duì)研究成果“An Upstream Open Reading Frame in Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) Encodes A Circuit Breaker of Lactate Metabolism”在線(xiàn)發(fā)表于國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Metabolism （IF=21.567，JCR一區(qū)），附屬第一醫(yī)院為第一作者和唯一通訊作者單位。第一作者為附屬第一醫(yī)院博士后黃努努、博士后李凡瀅、科研助理張茂雷和周煌凱。唯一通訊作者為附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科張弩教授。該文章依托于附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院實(shí)驗(yàn)平臺(tái)完成。

從代謝角度看，GBM腫瘤細(xì)胞可分為靜息細(xì)胞和快速增殖細(xì)胞。迄今為止，具有干細(xì)胞特性的靜息的GBM細(xì)胞被認(rèn)為是GBM腫瘤發(fā)生、耐藥和復(fù)發(fā)的主要原因。雖然目前還沒(méi)有針對(duì)這些更新更慢的靜息GBM細(xì)胞的有效治療策略，但其獨(dú)特的生物學(xué)特性已引起人們的關(guān)注。其中最顯著的特性就是，快速增殖的普通腫瘤細(xì)胞更喜歡有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)），而增殖更慢的靜息GBM細(xì)胞則更傾向于利用氧化磷酸化作為供能方式。最新體內(nèi)研究表明，在腫瘤中，乳酸比葡萄糖更適合作為T(mén)CA循環(huán)的供能碳源。然而具體的分子機(jī)制尚不明確。

該研究通過(guò)分析10對(duì)膠質(zhì)瘤癌和癌旁樣本核糖體印記測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在PTEN mRNA的5`UTR存在一個(gè)在膠質(zhì)瘤樣本中明顯低表達(dá)并且可編碼31個(gè)氨基酸的的uORF，命名MP31。MP31定位于線(xiàn)粒體，通過(guò)與線(xiàn)粒體中的乳酸脫氫酶競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合NAD+從而抑制線(xiàn)粒體中乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸。敲除鼠中MP31的同源基因MP35可以增強(qiáng)小鼠整體的乳酸代謝水平。而在小鼠膠質(zhì)細(xì)胞中條件敲除MP31的同源基因MP35可促發(fā)膠質(zhì)瘤并縮短小鼠的生存期，說(shuō)明MP31在膠質(zhì)瘤中是一個(gè)抑癌基因。小鼠腹腔注射人工合成的MP31多肽可以穿過(guò)血腦屏障，能明顯抑制膠質(zhì)瘤病人來(lái)源移植瘤的生長(zhǎng)以及延長(zhǎng)GBM移植瘤小鼠的生存期同時(shí)無(wú)明顯的神經(jīng)毒性。該研究表明MP31多肽有望成為臨床膠質(zhì)瘤治療的全新候選藥物（圖1）。若在后期臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)有效，有望打破膠質(zhì)瘤臨床治療唯一一線(xiàn)藥物只有TMZ的現(xiàn)狀。

圖1. MP31調(diào)控乳酸代謝的模式圖

上述研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目“環(huán)狀RNA翻譯蛋白質(zhì)的調(diào)控過(guò)程與生物學(xué)功能”、國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金以及面上項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30663-X?dgcid=raven_jbs_etoc_email