表觀(guān)遺傳修飾主要包括翻譯后組蛋白修飾、DNA修飾和RNA修飾，它們可以通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)影響基因表達(dá)。最新研究表明組蛋白和RNA去甲基酶有希望成為有效的抗腫瘤靶標(biāo)。表觀(guān)遺傳調(diào)節(jié)涉及到多種組蛋白、DNA和RNA修飾相關(guān)蛋白的協(xié)同作用，同時(shí)調(diào)控這些修飾有可能發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。然而，許多表觀(guān)遺傳調(diào)節(jié)蛋白尚無(wú)有效的抑制劑/激活劑，因此，發(fā)揮這些修飾的協(xié)同作用面臨巨大挑戰(zhàn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，干擾線(xiàn)粒體代謝和鐵穩(wěn)態(tài)是非常有前景的抗癌策略。線(xiàn)粒體代謝中的中間產(chǎn)物是組蛋白/DNA/RNA去甲基化酶的輔因子或天然的抑制劑；而鐵則是這些生物大分子Fe(II)/2-氧代戊二酸依賴(lài)性去甲基酶的活性中心。
近日，我?；瘜W(xué)學(xué)院毛宗萬(wàn)教授和譚彩萍副教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了偶聯(lián)臨床鐵螯合劑的線(xiàn)粒體靶向錸(I)配合物，以期達(dá)到同時(shí)破壞線(xiàn)粒體代謝和細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的目的（圖1A）。其中，DFX-Re3可以將細(xì)胞中的鐵重新定位到線(xiàn)粒體，并干擾線(xiàn)粒體代謝，包括與表觀(guān)遺傳修飾密切相關(guān)的關(guān)鍵代謝物（圖1B），并對(duì)三陰性乳腺癌表現(xiàn)出高選擇性殺傷效果。此外，鐵的重新定位導(dǎo)致Fe(II)/2-氧代戊二酸依賴(lài)性去甲基酶的下調(diào)。結(jié)果顯示，DFX-Re3可以同時(shí)提高DNA、RNA和組蛋白的甲基化水平，最終改變RNA聚合酶II的活性以及基因表達(dá)圖譜。機(jī)制研究表明DFX-Re3可以誘導(dǎo)細(xì)胞免疫原性凋亡，并在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。該研究提供了一種通過(guò)干預(yù)線(xiàn)粒體代謝和鐵穩(wěn)態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)癌癥表觀(guān)基因組的抗癌新策略。
作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，該設(shè)計(jì)具有以下幾個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)：(1) DFX-Re3影響線(xiàn)粒體代謝中與表觀(guān)遺傳修飾相關(guān)的代謝物；(2) DFX-Re3將細(xì)胞鐵富集于線(xiàn)粒體并誘導(dǎo)線(xiàn)粒體產(chǎn)生大量活性氧；(3) DFX-Re3同時(shí)提高組蛋白、DNA和RNA的甲基化水平；(4) DFX-Re3改變轉(zhuǎn)錄組，尤其是RNA聚合酶II的活性；(5) DFX-Re3誘導(dǎo)細(xì)胞免疫原性凋亡并在體內(nèi)表現(xiàn)出很高的抗癌活性。
該研究成果發(fā)表在化學(xué)頂級(jí)期刊Angew. Chem. Int. Ed.，并被評(píng)為VIP論文。題目為 “Recoding Cancer Epigenome by Intervening Metabolism and Iron Homeostasis with Mitochondria-Targeted Re(I) Complexes”, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18755-18762.
我校化學(xué)學(xué)院2017級(jí)博士研究生潘正銀為論文的第一作者，譚彩萍副教授、毛宗萬(wàn)教授為共同通訊作者。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21778078， 91953117，21837006），教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（No.IRT-17R111），廣東省自然科學(xué)基金(2015A030306023)和中央高?；A(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目的資助。
