作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，巨噬細(xì)胞的功能多樣，且具有較強(qiáng)的可塑性。巨噬細(xì)胞在宿主防御、炎癥清除以及傷口愈合方面發(fā)揮重要的作用。在應(yīng)對(duì)不同的組織微環(huán)境時(shí)，巨噬細(xì)胞通過(guò)極化為不同的表型（M1和M2型巨噬細(xì)胞）發(fā)揮功能：M1型巨噬細(xì)胞參與促炎癥因子的表達(dá)，在宿主防御細(xì)菌和病毒感染方面發(fā)揮重要作用；而M2型巨噬細(xì)胞主要參與抗炎反應(yīng)，促進(jìn)組織重構(gòu)和傷口愈合。過(guò)度激活的M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥因子風(fēng)暴，加劇病理?yè)p傷；而紊亂的M2型巨噬細(xì)胞則會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。因此，精確調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化對(duì)保持機(jī)體的健康具有重大意義。
近日，我院崔雋教授團(tuán)隊(duì)和黃軍就教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示了去泛素化酶USP19通過(guò)精確調(diào)控細(xì)胞大自噬和選擇性自噬，一方面抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；另一方面通過(guò)NLRP3的非炎癥小體功能，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子IRF4的穩(wěn)定和M2型巨噬細(xì)胞的極化，從而達(dá)到“一石二鳥(niǎo)”的抗炎作用的新機(jī)制。
該研究通過(guò)構(gòu)建鋁鹽誘導(dǎo)的腹膜炎模型，發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP19缺失時(shí)，小鼠展現(xiàn)出削弱的M2型巨噬細(xì)胞極化以及增強(qiáng)的炎癥因子釋放和嗜中性粒細(xì)胞的招募。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，USP19一方面可以通過(guò)促進(jìn)自噬流去除細(xì)胞內(nèi)多余的過(guò)氧自由基，直接抑制NLRP3炎癥小體的激活。另一方面，USP19通過(guò)抑制NLRP3的降解型泛素化，穩(wěn)定不參與組成炎癥小體的NLRP3分子。被USP19穩(wěn)定的NLRP3分子通過(guò)炎癥小體非依賴(lài)的功能，特異性的與介導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF4結(jié)合，從而抑制其進(jìn)入p62介導(dǎo)的選擇性自噬途徑降解，通過(guò)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化間接的抑制炎癥反應(yīng)。
圖一：USP19通過(guò)細(xì)胞自噬負(fù)向調(diào)控炎癥的工作模型
綜上所述，該工作發(fā)現(xiàn)了USP19能夠通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬和NLRP3的功能，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化。該研究揭示了USP19在抗炎作用中新的分子機(jī)制，為發(fā)展針對(duì)炎癥相關(guān)的疾病的治療和干預(yù)提供了新的方向。
該項(xiàng)研究成果于2020年10月23日在線(xiàn)發(fā)表在國(guó)內(nèi)著名免疫學(xué)雜志Cellular & Molecular Immunology上，我校生命科學(xué)學(xué)院的崔雋教授和黃軍就教授為共同通訊作者，劉濤博士，王麗邱博士和梁普平副教授為共同第一作者。該項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
