截至2020年10月1日，COVID-19的全球大流行已造成超過(guò)3400萬(wàn)人感染，累計(jì)死亡病例超過(guò)100萬(wàn)人，嚴(yán)重危害著全球人類(lèi)的健康，并對(duì)全球公共衛(wèi)生安全和經(jīng)濟(jì)造成了前所未有的威脅。天然免疫介導(dǎo)的干擾素反應(yīng)是機(jī)體抵御病毒入侵的第一道防線(xiàn)，因此病毒逃逸宿主天然免疫被認(rèn)為是其重要的致病機(jī)理之一，闡明新冠病毒逃逸天然免疫的機(jī)制對(duì)病毒致病機(jī)理的認(rèn)識(shí)及探究治療新冠病毒的干擾素免疫療法具有重要意義。
近日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授團(tuán)隊(duì)和廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙金存教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示了新冠病毒主要蛋白酶Mpro對(duì)抗病毒天然免疫信號(hào)網(wǎng)絡(luò)多層次拮抗的新機(jī)制。與此前其他研究臨床及小鼠方面的研究結(jié)果相似，該研究在細(xì)胞水平上發(fā)現(xiàn)I型干擾素預(yù)處理能明顯干擾新冠病毒的復(fù)制，揭示新冠病毒對(duì)I型干擾素具有一定敏感性。相較于仙臺(tái)病毒或寨卡病毒，新冠病毒產(chǎn)生的I型干擾素反應(yīng)相對(duì)較弱且有延遲，提示新冠病毒對(duì)I型干擾素通路存在一定的逃逸機(jī)制。通過(guò)熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)篩選研究，發(fā)現(xiàn)新冠病毒主要蛋白酶Mpro（也稱(chēng)為非結(jié)構(gòu)蛋白5，nsp5）具有抑制I型干擾素通路激活的功能。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)Mpro靶向干擾素通路關(guān)鍵病毒RNA識(shí)別受體RIG-I，并抑制RIG-I與其E3泛素連接酶TRIM25結(jié)合，降低其K63泛素化，抑制I型干擾素的產(chǎn)生。
干擾素產(chǎn)生后會(huì)釋放到細(xì)胞外，途徑JAK-STAT通路介導(dǎo)下游多個(gè)抗病毒細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制病毒的復(fù)制與擴(kuò)增。本項(xiàng)研究表明，新冠病毒感染會(huì)抑制I型干擾素誘導(dǎo)的下游抗病毒因子表達(dá)。新冠病毒的Mpro能通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子STAT1的自噬降解，削弱STAT1入核，從而抑制I型干擾素介導(dǎo)的JAK-STAT通路，幫助新冠病毒實(shí)現(xiàn)天然免疫逃逸。
圖：新冠病毒Mpro蛋白在不同層次拮抗I型干擾素抗病毒反應(yīng)
綜上所述，該研究揭示了新冠病毒利用其編碼的主要蛋白酶Mpro拮抗I型干擾素通路并實(shí)現(xiàn)宿主天然免疫逃逸的雙重作用機(jī)制（如上圖）。鑒于Mpro在新冠病毒蛋白切割中的重要作用，目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)靶向新冠病毒Mpro的藥物，在細(xì)胞水平上具有抑制新冠病毒復(fù)制的作用。本研究通過(guò)揭示新冠病毒Mpro抑制干擾素通路的附加功能，為理解新冠病毒的免疫逃避機(jī)制和發(fā)展針對(duì)新冠病毒感染的治療和干預(yù)提供新的線(xiàn)索。
此項(xiàng)研究成果于2020年10月7日，發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志（IF="13.5）上。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授，廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙金存教授為本項(xiàng)工作的共同通訊作者。中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院伍耀星副研究員、馬凌博士、蔡思慧碩士和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室莊珍博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
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